Infección por VIH Dra. Miriam E. Bruno

Infección por VIH en pediatría La infección por VIH en pediatría se relaciona principalmente con la transmisión perinatal La infección perinatal se produce durante el proceso de desarrollo del sistema inmune del niño El diagnóstico temprano es útil para determinar la infección primaria El tratamiento de los niños infectados se inicia en el contexto de la exposición previa a antirretrovirales

Casos notificados VIH/SIDA 1982 - 2005 13 - 24 años 3.382 (11,1%) < 13 años 2.053 (6,7%) Infectados con VIH Casos notificados 32.411 13 - 24 años 4.692 (14,5%) < 13 años 733 (2,3%)

Epidemiología Casos nuevos enfermos 2006 Casos nuevos de infección

Pirámide Poblacional de los casos notificados 2006 - 2007 Infectados SIDA Fuente: Dirección de SIDA y Enfermedades de Transmisión Sexual Ministerio de Salud de la Nación

Epidemiología Tasa de incidencia de infección por HIV en transmisión vertical por 10.000 nacidos vivos 4.035 niños con VIH/SIDA notificados entre 1982 – 2007 Programa Nacional de lucha contra los RH, Sida y ETS

Epidemiología Menores de 13 años Transmisión vertical 94,7% de los infectados Hemofilia 0,3% de los enfermos Transfusión 1,1% de los infectados (último 2001) Transmisión sexual 0,3% UDIs 0,1%

Transmisión perinatal del VIH Factores de riesgo Momento intrauterina - intraparto - lactancia Factores virológicos genotipo y fenotipo e inmunológicos co-receptores Factores maternos carga viral, CD4 Factores obstétricos coriamnionitis, tipo de parto, ruptura de membranas ovulares Factores neonatales prematurez, bajo peso al nacer

Factores de riesgo para la transmisión perinatal Análisis univariado y multivariado

Métodos diagnósticos en niños nacidos de madres con infección por VIH

Sensibilidad de métodos diagnósticos en niños nacidos de madres VIH (+) * Porcentage entre paréntesis 22/152 no infectados con PCR cuantitativa Cunningham C. y col. PIDJ 1999; 18:30

INFECCION POR VIH Algorritmo diagnóstico en menores de 18 meses

VIH en pediatría Evolución Progresión lenta Progresión rápida a largo plazo

Infección por VIH Evolución rapidamente progresiva Infecciones oportunistas – encefalopatía antes de los 18 meses Fallecimiento antes de los 5 años Carga viral elevada en el período neonatal Descenso brusco de CD4 15%

Infección por VIH Evolución lentamente progresiva Largo período asintomático Infecciones oportunistas después de los 2 años de vida Infecciones bacterianas recurrentes Escasa manifestación de encefalopatía Carga viral baja en el período neonatal CD4 estables con descenso lento 75 - 80%

Asociación entre carga viral materna y progresión de la enfermedad en los niños infectados. Meta-análisis Progresión de enfermedad 178/574 niños (31%) Fallecieron 86 niños 1985-1990 28/70 40% 1991-1996 140/398 35% 1997-2001 10/100 10% La carga viral materna y la del niño en los primeros 6 meses de vida se relacionaron, como predictores independientes, con la progresión a enfermedad

Infección por VIH Estudios complementarios iniciales Hemograma Hepatograma Uremia y sedimento urinario Glucemia Perfil lipídico Amilasemia Proteinograma Población linfocitaria Carga viral VDRL HBV Ags – antiHBVc HCV Toxoplasmosis Chagas CMV

Infección por VIH Carga viral Consideraciones en la interpretación Métodos de cuantificación Infección perinatal con carga viral elevada y descenso lento en los primeros años Variaciones normales < 2 años 0,7 log10 > 2 años 0,5 log10 Alteración por infecciones intercurrentes y vacunación

Carga viral en pediatría

Carga viral en pediatría Al nacimiento no predice progresión de enfermedad Enfemedad rapidamente progresiva inicial > 400.000 copias/ml > 24 meses > 100.000 copias/ml Enfermedad lentamente progresiva inicial < 100.000 copias/ml > 24 meses < 70.000 copias/ml

INFECCION POR HIV Asociación entre carga viral, CD4 y mortalidad Mofeson L y col. J Infect Dis 1997; 175:1029

Infección por VIH Evolución clínica Linfadenopatías Hepatomegalia Esplenomegalia Diarrea recurrente Candidiasis oral recurrente o persistente

Infección por VIH Enfermedades oportunistas Infecciones bacterianas severas Enfermedad neurológica Neumonía intersticial linfoidea/granumomatosa Neumonía por Pneumocystis jiroveci Tuberculosis generalizada Candidiasis diseminada CMV Cryptosporidiasis Herpes Toxoplasmosis Linfoma

Internación de niños hijos de madres HIV + Diagnóstico de egreso Fiebre y alteración del crecimiento Neumonía Diarrea Bronquiolitis CMV Evalución neurológica y hematológica Estudio colaborativo europeo. PIDJ 1998

Compromiso pulmonar en pacientes VIH AGUDO Inf. bacterianas Inf. virales Pneumocistis jiroveci Hiperreactividad CRONICO Tuberculosis Pneumocistis jiroveci Bronquiectasias Micosis

Compromiso pulmonar en pacientes VIH

Infección por VIH Datos de laboratorio de sospecha Proteinograma con hiper o hipogamaglobulinemia Anemia sin causa que la justifique Trombocitopenia Linfopenia Hepatitis sin causa etiológica

Infección por VIH Clasificación en menores de 13 años Menor de 6 meses con CD4 <1.900/mm3 y CD8 >850/mm3 con mayor riesgo de progresión rápida

Infección por VIH Esquema de vacunación VACUNAS ASINTOMATICO SINTOMATICO CONVIVIENTE BCG POLIO SABIN POLIO SALK DPT + HIB TRIPLE VIRAL HEPATITIS B HEPATITIS A ANTINEUMOCOCICA INFLUENZA VARICELA

Infección por VIH Esquema de vacunación VACUNAS ASINTOMATICO SINTOMATICO CONVIVIENTE BCG NO* NO SI POLIO SABIN POLIO SALK DPT + HIB TRIPLE VIRAL HEPATITIS B HEPATITIS A ANTINEUMOCOCICA INFLUENZA VARICELA N o A 1 y 2

Indicaciones de Inmunoglobulinas Infección por HIV INMUNOGLOBULINA INDICACION INESPECIFICA Exposición al sarampión En niños sintomáticos independientemente de la vacunación IG 0,5 mg/kg/ dosis IM

Indicaciones de Inmunoglobulinas Infección por HIV

Infección por VIH Quimioprofilaxis Pneumocystis jiroveci Profilaxis primaria Niños HIV + menores de 1 año de edad (comenzando al mes de vida)   Niños de 1 a 5 años de edad con CD4 < 15 % ó < de 500 cel/mm3 Niños de 6 a 12 años de edad con CD4 < 15 % ó < 200 cel/mm3 Profilaxis secundaria  Niños que presentaron un episodio de neumonitis por P. jiroveci.

¿Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral?

Consideraciones en el tratamiento antirretroviral Objetivo Suprimir la carga viral máxima y duradera Restaurar y/o preservar la función inmunológica Mejorar la calidad de vida Reducción de la morbimortalidad relacionada al VIH

Consideraciones para la indicación del tratamiento antirretroviral Presencia de síntomas Riesgo de progresión de la enfermedad - Basado en CD4% - Basado en la Carga viral Evaluar beneficios vs riesgos del tratamiento antirretroviral Adherencia al tratamiento

Indicaciones de tratamiento Menor de 2 años Sintomático (Categoría C) Compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 < 20% > 4 – 12 años CD4 < 15% > 13 años CD4 < 200/mm3

Considerar tratamiento Con síntomas leves o moderados (Categorías A y B) Compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 20 - 24% > 4 – 12 años CD4 15 - 24% > 13 años CD4 >200 - 350/mm3 Carga viral > 100.000 copias/ml

Diferir tratamiento Asintomáticos (Categorías N) Sin compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 > 25% > 4 – 12 años CD4 > 25% > 13 años CD4 > 350/mm3 Carga viral < 100.000 copias/ml

¿Con qué iniciar el tratamiento antirretroviral?

Esquemas recomendados para el inicio de tratamiento antirretroviral (2006) Basado en IP + nucleósidos Recomendado 2 INTR + Lopinavir/rtv. Alternativa 2 INTR + Nelfinavir Basados en no nucleósido + nucleósidos Recomendado > 3 años 2 INTR + Efavirenz < 3 años 2 INTR + Nevirapina Alternativa > 3 años 2 INTR + Nevirapina

Factores a considerar para el éxito terapéutico Adherencia Farmacología N° de dosis Toxicidad Metabolismo – absorción Interacciones Resistencia viral

Tratamiento antirretroviral de alta eficacia Eventos clínicos adversos Anemia y/o neutropenia Acidosis láctica / esteatosis hepática Hiperglucemia / diabetes mellitus Alteración de la distribución adiposa Hiperlipidemia Osteopenia / osteoporosis Exantema Pancreatitis Neuropatía periférica

Transmisión perinatal de VIH

Pediatric AIDS Clinical trials Group Protocolo 076 - AZT Embarazo 500 mg/d inicio entre la 14ª y 34ª semana hasta el parto Intraparto dosis inicial 2 mg/kg EV en 1 h mantenimiento 1 mg/kg/h Neonato 2 ml/kg VO o 1.5 mg/kg EV cada 6 hs inicio en las primeras 8 - 12 hs 6 semanas

Transmisión perinatal de VIH Meta-análisis - 7.840 binomios madre-hijo The International Perinatal HIV Group N Engl J Med 1999

Relación entre la carga viral y el riesgo de transmisión perinatal Meta-análisis - 1115 binomios madre-hijo Contopoulos-loannidis DG. J Acquir Inmune Defic Syndr and Hum Retrovirol 1998;18:126 Ioannidis J y col. JID 2001 Madres con < 50 copias/ml TV 8/834 (1%) con factores de riesgo

Reducción de la transmisión perinatal de VIH Embarazo IP Neonato 36 sem 1 sem CDC Thailandia (AZT) 50% CDC Costa de Marfil (AZT) 37% DITRAME (AZT) 37% PETRA (AZT+3TC) Rama A 54% PETRA (AZT+3TC) Rama B 39% PETRA (AZT+3TC) Rama C NS HIVNET 012 (Nevirapina) 52%

Prevención de la transmisión perinatal Esquemas largos vs cortos con AZT AZT 300 mg c/12 hs VO IP c/3 hs RN 2 mg/kg c/6hs 28 sem 35 sem 3 d 6 sem N=403 4.1% I.U. 1.8% N=343 4.7% N=338 8.6% 10.5% N=315 I.U. 5% Lallemant M y col. NEJM 2000

Esquema antirretroviral Transmisión perinatal Prevención de la transmisión perinatal del VIH Eficacia de esquemas antirretrovirales Esquema antirretroviral Nacimientos Nº Transmisión perinatal AZT + ITR/IP Tres períodos 1651 3% AZT 1111 6% IP + neonato 152 8% AZT neonatal (< 24hs) 73 14% Ninguno 297 20% Peters y col. Pediatrics, mayo 2003

AZT a partir de la semana 32 + intraparto + Prevención de la transmisión perinatal de VIH AZT vs. esquemas combinados AZT a partir de la semana 32 + intraparto + + AZT 1 semana al RN AZT 351 AZT + NVP 420 AZT + 3TC + NVP 373 6,5% IC 95% 3,9 – 9.1 4,7% IC 95% 2,4 – 7,0 18% Dabis F. y col. AIDS 2005

Embarazada con trabajo de parto, sin tratamiento antirretroviral previo Indicación: AZT EV o VO + 3TC cada 12 hs. + Nevirapina 1 dosis RN: AZT 6 semanas + 3TC 1 semana + Nevirapina 1 dosis Alternativas AZT EV o VO + Nevirapina 1 dosis RN: AZT 6 semanas + Nevirapina 1 dosis AZT EV o VO RN: AZT 6 semanas

Niños nacidos de madres sin tratamiento antirretroviral durante el embarazo ni intraparto AZT 6 semanas + 3TC 1 semana + Nevirapina 1 dosis Estudio precoz para diagnóstico de infección

Relación entre el tipo de parto y el riesgo de transmisión perinatal de HIV Meta-análisis - 7.840 binomios madre-hijo * Disminución = 46% # Disminución = 73% The International Perinatal HIV Group N Engl J Med 1999; 340:077

Transmisión del VIH madre - hijo Vía de parto Registro italiano de infección VIH en niños ARV 1985 – 1995 N = 2339 1996 – 1999 N = 963 Cesárea electiva NO 10% 8,6% Otra vía de parto 18,5% 24,3% SI 5% 2,4% 15,3% 4,4% Arch Pediatr Adolsc Med 2002:915

Transmisión perinatal del VIH Análisis de factores de riesgo con esquema de antirretrovirales de alta eficacia Factor de riesgo N = 885 OR ajustado (IC 95%) p Carga viral (copias/ml) < 1000 1.000 – 9.999 > 10.000 1.00 12.1 (2.51 – 58.6) 12.1 (2.31 – 63.1 ) 0.002 0.003 Modo de parto Vaginal Cesárea emergente Cesárea electiva 0.51 (0.12 – 2.18) 0.33 (0.11 – 0.94) 0.37 0.04 Esquema antirretroviral Ninguno Mono o biterapia Combinados (HAART) 0.56 (0.13 – 2.39) 0.37 (0.09 – 1.56) 0.44 0.18 11 niños infectados Estudio Colaborativo Europeo. CID Feb 2005

Efectos adversos en los niños no infectados Efecto de los antirretrovirales en la evolución de los niños infectados

Efectos adversos relacionados con la exposición a drogas antirretrovirales durante el embarazo PACTG 219/076 234 niños seguimiento 4.2 años 2 niños manifestaciones oftalmológicas 1 niño cardiomiopatía PETRA 1.754 niños seguimiento 4 años 8 niños manifestacones de disfunción mitocondrial 2 fallecidos Gallo L y col. Daño hepatobiliar transitorio en expuestos a tratamientos combinados

Disfunción mitocondrial en niños con exposición perinatal a análogos de nucleósidos Análogo de nucleósido AZT 4 pacientes AZT + 3TC 4 pacientes Clínica Trastornos visuales Trastornos de crecimiento Convulsiones Miopatía - cardiomiopatía Laboratorio Acidosis láctica Aumento de transaminasas y enzimas pancreáticas

Tratamiento antirretroviral combinados Eventos clínicos adversos en el neonato Estudio colaborativo europeo Estudio de cohorte suizo 3.920 binomios madres e hijos Madres con tratamiento combinado vs madres sin tratamiento: OR 2.6 (1.4 – 4.8) RNPT Madres con tratamiento combinado previo al embarazo presentaron el doble de riesgo que las que iniciaron el tratamiento en el embarazo PACTG 367 1.150 binomios madre e hijos Sin asociación con prematurez

Factores asociados a la transmisión perinatal de VIH Odds Ratio IC 95% Diagnóstico prenatal ARV combinado PN + AZT IP y RN Referencia AZT PN + IP y RN 0.8 0.5 – 1.4 AZT IP y RN 1.8 1.3 – 3.1 Sin ARV 5.5 2.1 –14.6 Sin diagnóstico prenatal 8.5 1.9 – 38.5 Peters y col. IAS Conference 2004

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