Insulina con Antidiabéticos orales (ADOs) UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA TEMA: Terapia combinada de Insulina con Antidiabéticos orales (ADOs) en Diabetes Tipo 2 Dr. Alejandro Díaz Bernier Médico Diabetólogo Universidad libre de Colombia Escuela de Graduados - S.A.D.

Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación de la: Terapia Combinada Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs El esfuerzo precoz de llegar a la meta vale la pena … Disminuir la A1c reduce el riesgo de complicaciones Muertes relacionadas con diabetes 21% Infarto de miocardio 14% Complicaciones microvasculares 37% HbA1c 1% Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.

25 Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación: Muy pocos pacientes alcanzan las metas con monoterapia farmacológica % DE PACIENTES QUE ALCANZARON LAS METAS TRAS 9 AÑOS DE SEGUIMIENTO EN EL UKPDS 20 40 60 80 100 Insulina: 42 de cada 100 SU: 42 de cada 100 MET: 13 de cada 100 Global 1 de cada 4 Muy pocos pacientes alcanzan las metas con monoterapia farmacológica 25 28 24 13 Ins SU Met GLOBAL JAMA 1999;281:2005-2012

Terapia combinada de Insulina con ADOs Tiempo del Diagnóstico Belfast Diet Study :Pérdida bifásica de la función de la célula β Diagnóstico 60 Declinación Lenta (~2%/año) Declinación rápida (18%/año) 50 40 30 Función  (HOMA%B) 20 Respuesta Mathematical modelling of data from the Belfast Diet Study suggests that deterioration in β-cell function begins up to 15 years before diagnosis and is bi-phasic. The first phase, in the early stages of the condition, shows a slow rate of decline (~2%/year) and the later, second phase shows a faster rate of decline (~18%/year).1 The Belfast Diet Study2 found that continuation on diet alone for the longest period (8–10+ years) was associated with greater β-cell function. Over 400 subjects were recruited for the Belfast Diet Study, of which 233 were followed up for the full 10-year study period. Subjects were assigned an energy-restricted diet aimed at attaining an average body weight; criteria for the change to pharmacological agents, including insulin, were failure to achieve weight loss and continuing hyperglycemia. Subjects were divided into 4 groups, according to the date of failure of diet therapy: 2–4 years, 5–7 years, 8–10 years and no failure at 10 years. These results suggest that timing and targeting of appropriate therapy has the potential to delay or prevent type 2 diabetes in the first phase or complications in the second phase. 1. Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:281–288. 2. Levy J, et al. Diabet Med 1998; 15:290–296. 10 –15 –10 –5 5 10 Tiempo del Diagnóstico Fallo Dieta en años 5–7 Fallo Dieta en años 8–10 Fallo Dieta en años 2–4 No fallo de dieta 10 años Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:28–288.

Terapia combinada de Insulina con ADOs Perdida de eficacia de los CTEV UKPDS Solo el 15% de los pacientes llegaron a meta después de 3 meses JAMA 1999;281:2005-2012

Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación: Veterans Affairs Coopoerative Study….DM 2 Aumentar dosis de insulina por encima de 80 UI/día POCA MEJORIA EN CONTROL GLUCEMICO INCREMENTO NOTORIO EN EFECTOS SECUNDARIOS Efectos indeseables que se corrigen usando menor cantidad de Insulina GANANCIA DE PESO HIPOGLUCEMIA Diabetes Care 1995;18:1113

Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación: Proliferación de ADOs: Con mecanismos y sitios de acción diferentes: Gluconeogénesis Secreción de Insulina Resistencia a la Insulina Peso Corporal Perfil de lípidos Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación: Beneficios:  Eficacia Menor aplicación de inyecciones Menores efectos secundarios Menor costo Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Insulina + Sulfonilureas Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Por que combinar Insulinas + Secretagogo ? Insulina exógena: ↓Glucotoxicidad Mejor respuesta de Célula β a las SU Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación: UKPDS 20 años después Insulina + SU -También un efecto de “Memoria Metabólica” con glibenclamida/ insulina, aunque este fue significativamente menor que el de metformina y se presentó después de 10 años de seguimiento. N Engl Med 2008; 359:1577-89

Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación: Insulina + SU NPH o Intermedia Insulinemia normal Análogos Prolongado Sulfonilureas <100 > 240 Glucotoxicidad 9: PM TRASNOCHO 7: PM CENA Media Mañana.10:pm - Media Tarde.: 4:am Infusión Fruta. BT 4: PM Media tarde 3:00 PM 9:00 AM >140 7: AM DES. <140 HbA1c > 8% HbA1c <6.5% Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Indicación: Insulina + SU Diabetes Tipo2 a dosis máxima de SU sin metas Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Eficacia: Insulina + SU A1c reducción adicional: 1% Menor dosis de Insulina: 40% Menor frecuencia de hipoglucemias Con respecto al empleo de insulina sola Efecto ahorrador de insulina Hipoglucemias menores en combinación que con insulina sola Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Efecto sobre la GA y sobre las dosis de insulinas Insulina + SU (Glimepirede) Promedio (mg/dl) 300 * 250 200 150 100 4 8 12 16 20 24 Tratamiento (semanas) Glucemia de ayuno Placebo Glimepiride Glimepirida + insulina 75 50 25 Dosis de insulina P <.001 † <.05 Promedio de unidades/día Riddle, et al. Diabetes Care . 1998;21:1051-1057

Terapia combinada de Insulina con ADOs Uso: Insulina + SU En pacientes previamente tratados con SU Dosis nocturna de NPH o Glargina (0.2 UI/K/dosis) Continua con iguales dosis de SU Ajuste de dosis de insulina semanal, previo monitoreo Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Uso: Insulina + SU Combinación para iniciar en nuevos pacientes - BIDS Dosis inicial con de SU: ¼ parte de dosis máxima Dosis de 2 mg con Glimepirida (Amaryil) - FDA Glibenclamida 5 mg (Euglucon) Gliclazida MR 30 mg ( Diamicron MR) Dosis única de Insulina antes de acostarse: 0.2 UI/kilo - (NPH – Glargina) En pacientes Obesos mejor resultado con Ins. pre-mezcla (70/30) Ajuste de dosis de insulina en pasos de 2 UI , previo monitoreo repetido Al no conocerse la respuesta del paciente a la SU con esta medida evitamos la posible hipoglucemia. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Evidencia: Insulina + SU Ensayo clínico controlado Seguimiento 6 años Alaetorizado Ensayo clínico controlado -6 años de seguimiento Aleatorizados en 3 grupos: 1. Terapia solo con CTEV 2. Monoterapia intensiva con insulina 3. Terapia intensiva con SU mas o menos Insulina (Se les agrega cuando la GA:> 108 Después de 6 años de seguimiento fue necesario añadir insulina al 53% de los pacientes en el grupo de SU lo que se reflejo en una disminución de A1c a 6.6% contra el 7.1% en el grupo de insulina sola y 7.6 en le grupo de CTEV. El 53% de las pacientes con SU requirieron Insulina Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión – 2007 UKPDS 57

Terapia combinada de Insulina con ADOs Inconvenientes: Insulina + SU Ganancia de peso sobretodo con Glucemias < de 180 Medicamentos anabólicos Hipoglucemias la ganancia oscila entre 2 y 5 kilos Al no perderse por orina es sustrato para síntesis de TG en el tejido adiposo Pero al mejorar la Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Claves para evitar la ganancia de peso Insulina + SU Adherencia del paciente a los CTEV No esperar hiperglucemia acentuada para iniciar terapia combinada. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Claves para evitar Hipoglucemias Insulina + SU Evitar dosis inadecuadas de SU e Insulinas Ajustar horarios de comidas a las aplicaciones de la insulina Ajustar dosis de insulina con cautela Escoger ADO con mejor perfil farmacocinetico Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs ADO + Insulina analoga Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Eficacia y seguridad de NPH + ADO vs Glargina +ADO 4001 Study Group: 695 pacientes con DM2 tratados previamente con ADO A1c GA DI u  Peso Hipoglucemias N - 1.24 126 19-40 3.9 – 4.5 17% - 0.84 122 19-37 2.9- 4.3 38% - 0.96 124 20-39 3.7 – 3.6 23% 0.001/8 p> 0.2 p: 0.06 p< 0.0001 Glimepirida + Glargina AM NPH PM Glargina PM ≤ 100 mg/dl 28 semanas Glimepiride 3 mg Fritsche et al. 4001 Study Group. Ann. Intern. Med. 2003; 138: 952-959

Terapia combinada de Insulina con ADOs Predicción de hipoglucemias nocturnas a tasas de A1c en DM2 N = 1786 14 A incidência de hipoglicemias noturnas confirmadas 39% menor com LANTUS 12 _ _ (Final del Estudio) A1c Predecible 10 _ _ _ _ _ NPH _ _ _ _ _ _ _ 8 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Lantus 4 100 200 300 400 500 600 Tasa de Hipoglucemia Nocturna Confirmada (por 100 pac-año) Yki-Jarvinen H et als Diabetes vol 52, suppl 1, abstract 642-P, 2003.

Terapia combinada de Insulina con ADOs Recomendaciones finales La idea de la terapia combinada es: Optimizar el control glucémico Disminuir la aplicación de inyecciones Utilizar una dosis nocturna de insulina Se recomienda dejar las dosis de ADOs utilizados y ajustar Ins. Se debe hacer automonitoreo CTEV estables Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Insulina + Metformina Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación: Insulina + METF. Insulina : El mejor fármaco hipoglucemiante PERO:  El peso entre 2 - 5 kilos Se asocia con comorbilidades  El riesgo de ECV Metformina:  la sensibilidad hepática y periférica a la Insulina  el aumento de peso asociado a la Insulina Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Justificación: UKPDS 20 años después Insulina + METF. Demostró un efecto de “Memoria Metabólica” Pacientes con DM 2 recién diagnosticados tratados desde el inicio con metformina ≥ 2000 mg, mantienen una significativa protección CV después de 20-30 años de seguimiento N Engl Med 2008; 359:1577-89

Terapia combinada de Insulina con ADOs Eficacia: Insulina + METF. A1c reducción adicional: 2% Menor dosis de Insulina: 30% Menor frecuencia de hipoglucemias Reducción del CT – LDL: 8-10% Con respecto al empleo de insulina sola Efecto ahorrador de insulina Hipoglucemias menores en combinación que con insulina sola Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Indicación: Insulina + METF. Diabetes Tipo2 a dosis máxima de MET. sin metas Diabetes Tipo 2 con 2 o mas dosis de Insulina sin metas Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Uso: Insulina + METF. Dosis matutina de MET. (500 – 850 mg.) Dosis nocturna de NPH o Glargina (0.2 UI/K/dosis) Ajuste de dosis de insulina semanal, previo monitoreo Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Ventajas: Insulina + METF. La combinación con la menor ganancia de peso Efecto ahorrador Puede constituirse en un puente en el inicio de la insulinoterapia para el paciente que hace falla secundaria a la SU Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Ventajas: Insulina + METF. La combinación con la menor ganancia de peso Estudio FINFAT Se comparo la ganancia de peso en pacientes con DM2 y se aleatorizaron en 4 grupos asi: NPH noct. + SU matutina NPH noct. + MET matutina NPH noct. + SU con MET matutino HPH noct. + NPH matutina La MET se asocio con la menor ganancia de peso a 1 año manteniendo el peso neutral y siempre que se combino evito el aumento del mismo, menos en el caso de las 2 NPH Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión – 2007 Ann Intern Med 1999; 139:389

Terapia combinada de Insulina con ADOs Inconvenientes: Insulina + METF. No en pacientes con hipoxia crónica: IRC – ICC - EPOC Insuficiencia hepática Embarazo Edad mayor de 65 años (relativo) Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Inconvenientes momentáneos: Insulina + METF. Paciente para cirugía mayor (Suspender MET.) Infecciones agudas IMC Cualquier estre agudo Ajustar y seguir con insulinoterapia Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Terapia combinada de Insulina con ADOs Insulina + TZD Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007

Controversia ! Metanálisis de Nissen SE y Wolski K Tiazolidinedionas – (TZD) Controversia ! Metanálisis de Nissen SE y Wolski K ¨Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes¨ N. Engl J Med 2007; 356:2457-2471

Tiazolidinedionas – (TZD) Comité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para que Rosiglitzona continúe disponible en los EEUU Retención de líquidos e ICC. No será recomienda en pacientes con ICC y se contraindica el inicio del tratamiento con este fármaco en pacientes con CHF Clase III – IV. Los pacientes que al inicio del tratamiento o al aumento de dosis, se les debe vigilar el aumento de peso o presencia de edema de curso rápido o síntomas de ICC. Si el paciente desarrolla estos síntomas o signos, se trata la ICC y se suspende la Rosiglitazona Ante una mayor tasa de incidencia de ICC de cuando la Rosiglitazona es agregada a la combinación con insulina: Si contraindica su uso en pacientes previamente tratados con Insulina, pero si se recomienda la adición ajustada y cuidadosa de Insulina a pacientes que estén previamente usando Rosiglitazona NOTA: Se debe suspender esta ultima si no se logran las metas de A1c en 4 -5 meses de tratamiento FDA 30 de Julio del 2007

Tiazolidinedionas – (TZD) Por el momento se recomienda : No utilizarlas en combinación con insulina ESPERAR RESULTADOS DEL ¨ ESTUDIO TIDE Volumen 17 Suplemento 1 – Febrero 2010

Terapia combinada de Insulina con ADOs Insulina + Incretina

Terapia combinada de Insulina con ADOs Insulina + INCRETINA. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Vilsbøll T, Rosenstock J, Yki-Järvinen H, Cefalu WT, Chen Y, Luo E, Musser B, Andryuk PJ, Ling Y, Kaufman KD, Amatruda JM, Engel SS, Katz L. Diabetes Research Division, Department of Internal Medicine F, Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark. Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):167-77.

Terapia combinada de Insulina con ADOs Insulina + INCRETINA. EL OBJETIVO: Para evaluar la eficacia y tolerabilidad de Sitagliptin cuando agregó a la terapia de Insulina solo o en la combinación con el Metformina en los pacientes con Diabetes Tipo 2. CONCLUSIÓN: En este estudio de la 24-semana, la suma de Sitagliptin con Insulina a dosis estable n forma continua ya sea con o sin Metformina concomitante es bien tolerado y mejora el control glucémico en pacientes con Diabetes Tipo 2. con pocas hipoglucemias y ganancia en el peso.. Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):167-77.

Centro de Diabetología Dr. Alejandro Diaz Bernier