ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA DEFINICIÓN Las metabolopatías o errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermedades genéticas que se caracterizan por la alteración de una proteína (enzima, transportador o cofactor) que produce el bloqueo de un proceso metabólico con distintas consecuencias: acumulación del sustrato, déficit del producto o activación de rutas alternativas. CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA Alteración del metabolismo de moléculas complejas. Acúmulo de sustancias tóxicas. Déficit energético. Enfermedades endocrino-metabólicas Enfermedades por … RELEVANCIA Enfermedades raras  >4000  1:300-600 nacidos vivos Trastornos del metabolismo intermediario: Aminoacidopatías, acidurias orgánicas y enfermedades mitocondriales. Diagnóstico por el laboratorio. Enfermedades lisosomales y peroxisomales. Diagnóstico bioquímico.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Cribado neonatal ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Sospecha clínica CRIBADO NEONATAL definición: Práctica multidisciplinar de prevención secundaria de Salud Pública, destinada a la identificación precoz de recién nacidos afectos de ciertas patologías genéticas, metabólicas, infecciosas, que amenazan su vida o salud y cuya intervención precoz puede reducir significativamente la mortalidad, morbilidad y discapacidades. Criterios de inclusión Wilson-Junger (recomendación American Collage of Medical Genetics): Elevada morbi-mortalidad si no se diagnostica en periodo neonatal. Pasa inadvertida con el examen físico del neonato. Tratamiento efectivo disponible. Prevalencia elevada  > 1/10.000 neonatos. Cribado analítico eficiente (fiable, rápido, accesible y de bajo coste). Formatos: Clásico: Hipotiroidismo congénito + Fenilcetonuria. Ampliado: Clásico + Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos grasos y ácidos orgánicos . Metodología: Métodos clásicos: Microscopía, EAM, Cromatografías, Inmunoensayos… Espectrometría de Masas en Tándem (MS-MS) y Cromatografía de gases (GS): Fragmentación de aminoácidos y acil-carnitinas o de ácidos orgánicos, respectivamente, que se caracterizan por sus iones resultantes. Biología molecular: Confirmación del origen genético de las ECM.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Cribado neonatal ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Sospecha clínica CRIBADO NEONATAL Controversia: Coste de MS-MS y CG VPP <60% (confirmar  elevado coste) Muchos casos no llegan nunca a confirmarse Aumento importante en los ECM diagnosticados Realidad mundial: No existe uniformidad, pero algunos países han instaurado de forma “casi uniforme” el cribado ampliado de 15-30 ECM (USA, Holanda, Dinamarca, Portugal y Austria). Realidad española: Consenso 2009 de AECOM + AEP + SEQC  Para 17 ECM … Pero … realmente, solo existe uniformidad en el cribado clásico: Cribado clásico en el 100% (21/21): Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito. Algunas comunidades criban también para: Fibrosis quística (8/21), Hiperplasia suprarrenal congénita (6/21). Anemia falciforme, Hipoacusias, Déficit biotinidasa, Galactosemia, Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos orgánicos o ácidos grasos (1-4/21). Consentimiento informado: La participación se realiza sin consentimiento explícito y documentado de los padres en todo el Estado Español (base legal  enfermedad tratable ).

ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Cribado neonatal ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Sospecha clínica CRIBADO NEONATAL Muestras: Pre-analítica (estrategia de extracción): Extracción única: A partir del 3er día de vida. Doble extracción: La primera, a partir de las 48 horas (Hipotiroidismo congénito e HSC). La segunda, a partir del 5º día (Fenilcetonuria). Analítica (tipo de muestra ): Sangre capilar del talón del neonato impregnada en papel de filtro (Watman-S&S nº 903) y desecada. Normas rígidas de toma de muestra. Post-analítica (almacenamiento de muestras ): Normas rígidas: Temperatura, humedad, tiempo y tipo compartimiento). Interés futuro: Particular o científico. Tratamiento en base a la ley, 2007, de investigación biomédica (autonomía, beneficencia, no maleficencia y justicia).

ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Cribado neonatal ABORDAJE DIAGNÓSTICO … Sospecha clínica SOSPECHA CLÍNICA Principalmente en pediatría  > 50% debutan en neonatos. Parámetros iniciales  Hemograma, inmunoglobulinas Lactato y piruvato . Amonio. Orina: cuerpos reductores, olor y tira reactiva. Gasometría, electrolitos y glucemia. Lípidos, ácido úrico, ALT/AST y CPK. Confirmar el ECM  MS-MS y CG. Pruebas de funcionalidad de proteínas. Pruebas de biología molecular o citogenética. Alteración del metabolismo de moléculas complejas Acúmulo de sustancias tóxicas Déficit energético Enfermedades endocrino-metabólicas Enfermedades de moléculas complejas (lisosomales, peroxisomales de transporte/ procesamiento /depósito) Aminoacidopatías, acidurias orgánicas, alteraciones del ciclo de la urea, de carbohidratos y de bases nitrogenadas Citopatías mitocondriales y glucogenosis Hipotiroidismo congénito, HSC, hipoacusias, anemia falciforme … Alteración neurológica. Acidosis láctica o cetósica, hipoglucemia, hiperlipemias, hiperamonemia... Alteraciones hepáticas, musculares, cardiacas… Alteraciones neurológicas y psicomotoras. Alteraciones óseas, musculares, hepáticas, cardiacas, endocrinas, gota, inmunodeficiencias… Alteraciones neurológicas. Acidosis láctica o cetósica, hipoglucemia, hiperamonemia. Alteraciones cutáneas, oculares, hepáticas, renales, cardiacas… Variadas…

ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS: Enfermedades lisosomales: Tipos: El laboratorio en el diagnóstico : Glucoesfingolipidosis y Gangliosidosis : Enfermedades de Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry, Gaucher, Nieman-Pick, leucodistrofia metacromática. Mucopolisacaridosis : Enfermedades de Hurler, Hunter, Sanfilippo, Morquio (A y B), Mucopolisacaridosis VI y VII. Otras: Sialidosis, Fucosidosis, Manosidosis, enfermedad de Salla y enfermedad por acúmulo de ésteres de colesterol. 1ª línea  Oligosacáridos en orina. 2ª línea  Actividad enzimática en fibroblastos. 3ª línea  Pruebas de biología molecular/genética. Enfermedades peroxisomales: Tipos: Enfermedades de Zellweger y Refsum infantil, condroplasia punctata rizomélica, adrenoleucodistrofias. El laboratorio en el diagnóstico: Pruebas de biología molecular/genética. Alteraciones del transporte, procesamiento y/o depósito: Tipos: Fibrosis quística, déficit de a1-antitripsina, hemocromatosis, enfermedad de Wilson. El laboratorio en el diagnóstico: Pruebas bioquímicas, inmunoquímicas y de biología molecular/genética.

ACÚMULO DE SUSTANCIAS TÓXICAS: Aminoácidopatías1 y Acidemias Orgánicas2: Tipos: El laboratorio en el diagnóstico : Aminoácidos ramificados: Enfermedad del jarabe de arce1, acidemia isovalérica2, 3metilcrotonil aciduria2, aciduria 3OHmetilglutárica2, acidemia propiónica2, aciduria metilmalónica2, déficit biotinidasa y múltiple de carboxilasas2… Aminoácidos aromáticos: Fenilcetonuria1, tirosinemia1, alcaptonuria1, albinismo1. Aminoácidos azufrados: Homocisteinuria1. Otros aminoácidos: Aciduria glutárica2, trimetilaminuria1… Transporte de aminoácidos: Cistinuria, síndrome HHH y enf. de Hartnup. 1ª línea  Parámetros iniciales BQ y hemograma. 2ª línea  MS-MS y CG. 3ª línea  Actividad enzimática en fibroblastos… 4ª línea  Pruebas de biología molecular/genética. Alteraciones del ciclo de la urea: Tipos: Hiperinsulinemia/hiperamonemia, déficits de carbamoil-P- sintetasa, de N-Ac-glutámico sintetasa, de ornitina-carbamoil transferasa, citrulinemia, aciduria arginino-succínica, hiperargininemia. El laboratorio en el diagnóstico: Como en aminoacidopatías y acidemias. Otras alteraciones : Tipos: El laboratorio en el diagnóstico: Como en aminoacidopatías y acidemias. Carbohidratos: Galactosemia, déficit de galactokinasa, fructosuria e intolerancia a la fructosa. Purinas: Sdrm. Lesch-Nyhan, hipouricemias. Pirimidinas: Aciduria orótica.

DÉFICITS ENERGÉTICOS: Glucogenosis: Tipos: Déficit glucógeno sintasa (tipo 0), enf. Von Gierke (tipo Ia), déficit de glucosa 6P-traslocasa (tipo Ib), enf. Pompe (II), enf. Cori-Forbes (tipo III), enf. Andersen (tipo IV), enf . McArdle (tipo V), enf. Hers (tipo VI), enf. Tauri (tipo VII), déficit de fosforilasa inactiva hepática (tipo VIII), déficit de fosforilasa kinasa hepática (tipo IX). El laboratorio en el diagnóstico : 1ª línea  Glucosa (hipoglucemia), lactato (acidosis láctica), perfil lipídico, urato, ALT/AST, CPK y mioglobina. 2ª línea  Actividad enzimática en eritrocitos y/o biopsia hepática o muscular. 3ª línea  Pruebas de biología molecular/genética. Citopatías mitocondriales: Tipos: El laboratorio en el diagnóstico: Ciclo piruvato: Déficits del piruvato deshidrogenasa o de piruvato carboxilasa. Ciclo de Krebs: Déficit de fumarasa. Fosforilación oxidativa: Alteraciones en la cadenas de transporte electrónico. b-Oxidación: Alteración de acil-coA-deshidrogenasas (déficit de acidos grasos de cadenas corta, media, larga o muy larga), déficit de carnitina o de carnitina-O- palmitoil tranferasas I ó II. 1ª línea  Glucosa (hipoglucemia), Amonio (hiperamonemia), ác. grasos libres, ácido úrico… 2ª línea  Lactato/Piruvato, Hidroxibutirato/Acetoacetato, carnitina libre , total y acil-carnitina. 3ª línea  Actividad enzimática y carnitina en miocitos. 4ª línea  Pruebas de biología molecular/genética.