Nosología y Clínica de Reumatología Artritis Reumatoide Dra. Elisa Barrera Ramírez Octavio A. Lerma Corral 91210 Yasser E. Rayas Bañuelos 91230 Francisco Ávila Guerrero 91251

Enfermedad crónica y multidiseminada de causa desconocida. Artritis Reumatoide Enfermedad crónica y multidiseminada de causa desconocida.

Artritis Reumatoide Amplia gama de manifestaciones – sinovitis inflamatoria de articulaciones periféricas. Inflamación sinovial + destrucción del cartílago = signo esencial Evolucion puede ser muy variable.

Artritis Reumatoide Epidemiologia Prevalencia cercana 0.8% población. Mujeres más afectadas. Prevalencia aumenta con la edad. Distribución mundial y afecta todas las razas. 4ª y 5ª década de vida.

Artritis Reumatoide Epidemiologia 80% contraen la enfermedad entre los 35 y 50 años. Predisposición genética. 10% de los pacientes. Gemelos monocigotos – sólo 15 a 20%

Genética Artritis Reumatoide Alto riesgo con los alelos HLA-DRB1 Alelo HLA-DR4 y alelos relacionados del MHC II. Estudios han demostrado que hasta un 70% de los pacientes lo expresan. Personas estadounidenses y europeas de raza blanca, indios Chippewa, japoneses y poblaciones nativas de India, México, Sudamérica y el sur de China. Genética

Artritis Reumatoide Genética Judíos israelitas, indios de Asia y los indios Yakima de Norteamérica. HLA-DR1 y HLA-Dw16 HLA-DR10 en pacientes españoles e italianos. HLA-DR9 en pacientes chilenos. HLA-DR3 en pacientes árabes.

Artritis Reumatoide Genética: Genes adicionales del complejo HLA-D Ciertos alelos HLA-DR Planteado posibilidades Manifestaciones de la enfermedad Genes fuera del HLA Factores de riesgo genético

Artritis Reumatoide Etiología: Sigue siendo desconocida. Amplia distribución. Mycoplasma, VEB, CMV, parvovirus y virus de la rubeola.

Artritis Reumatoide Etiología: El procesos infeccioso es controvertido. Infección persistente de las estructuras articulares Reacción inmunitaria Reacción cruzada Superantígenos

Fisiopatología

Hiperplasia e hipertrofia del revestimiento sinovial Alteraciones vasculares Edema Acumulación perivascular de linfocitos Alteraciones vasculares como lesión trombosis y neovascularziacion

Población celular Linfocitos TCD4+ Macrófagos HLA-DR y células dendríticas TCD4+ Memoria CD69 Las principales celulas encontradas en el tejido sinovial son los linfocitos tcd4, predominando sobre los tcd8, Se encuentran proximales alos macrofagos HLA-DR y sus celulas dendriticas Cabe destacar que estas TCD4 son prncipalmente de memoria y que ambas poblaciones expresan el antigeno de activacion CD69

Centros germinales Células Cebadas Fibroblastos En estados avanzados de la enfermedad podemos encontrar centros germinales similares a los foliculos linfoides secundarios Asimismo, podemos encontrar celulas cebadas en una gran cantidad, desgranulandose y agravando la inflamacion. Es posible encontrar fibroblastos activados,estas liberan s contenido de colagenasa y catepsinas, degradando los componentes de la matriz articular

Existen diversas quimiocinas y citocinas Inflamación histica sinovial Inflamación del liquido sinovial Proliferación sinovial Lesión cartilaginosa Lesión Ósea La presencia de diversos productos secretados por las celulas antes mencionadas (quimiocinas y citocinas que mencionare mas delante) constituye la causa de varias manifestaciones patologicas y clinicas de esta enfermedad, tales como :….

EL proceso inflamatorio esta basado en T CD4 Predominio celular Aumento de receptores de IL-2 Atenuación de la enfermedad al eliminarse las células T VIH Existen diversas teorias sobre el inicio y desarrollo de la artritis reumatoide, no se encuentra bien estableicdo pero sin embargo existe evidencia que sugiera que esta basado en las celulas t CD4, entre esta evidencia encontramos Predominio celular en la sinovial Aumento del nivel de receptores de IL2 , el cual, es un producto de las celulas T activadas, y lo podemos encontrar tanto en el liquido sinovial como en la sangre Atenuacion d ela enfermedad al eliminarse por linfaferesis periferica Se ha encontrado que pacientes con VIH experimentan cierta mejoria, aunque este no ha sido constante.

Activación macrófagos IL-1 TNF HLA Citocinas proinflamatorias T CD4+ TH1 IFN-γ Activación macrófagos IL-1 TNF HLA Citocinas proinflamatorias CD154 Células B La presencia de TCD4 se diferencian predominantemente a th1 las cuales prodcuen mantenidamente IFN gamma, los macrofagos son activacods y sintetizan citocinas proinflamatorias IL1 y TNF icnrementando la expresion de moleculas HLA. EL contacto directo entrelas celulas t Activadas y celulas mieloides favorecera la exprecion de citocinas proinflamatorias. Los Linfocitos TCD4 expresan CD154 que es un ligando para CD40, estimulan la proliferacion d clulas B y su diferenciacion a celulas productoras de anticuerpos, facilitando la estimulacion local de B, la sintesis consiguiente d einmunoglobulinsa y factor reumatoide da origen a la aparicion de inmnocomplejos, con activacion posterior del complemento.

Liquido Sinovial Presencia de Leucocitos PMN Ingieren inmunocomplejos Metabolitos reactivos de oxigeno y otros mediadores inflamatorios. Productos del acido araquidonico. Debido ala explicacion previamente mencionada, y ala activacion del complemento, exitira quimiotaxis dePMN, estmulando la migracion de los leucocitos PMN hacia el tejido sinovial, otros mediadores como la histamina liberada delas celulas cebadas Produccion de productos del acido araquidonico contribuyendo a singnos y sintomas de la inflamacion.

El tiempo para que avance la enfermedad varia. Los principales acontecimientos patológicos varían con el transcurso del tiempo El tiempo para que avance la enfermedad varia. Una vez establecidos pueden variar en cada momento El tiempo para que avance varia, una vez establecidos, persisten simultaneamente

El proceso es crónico y reiterativo Una vez generado T y B de memoria, el tratamiento con AINES y anticitocinas es inútil. El proceso es cronico y reiterativo con acontecimientos sucesivos que estimulan la amplificacion progresiva de la inflamacion

Manifestaciones Clínicas

Debilidad generalizada Síntomas musculoesqueleticos vagos Fatiga Anorexia Debilidad generalizada Síntomas musculoesqueleticos vagos Existe un periodo prodromico en el que se pueden encontrar : …. Persisten durante semanas o meses y no permite establecer el diagnostico

Síntomas y Signos de Afección Articular Dolor Rigidez Generalizada Edema Hipersensibilidad Rigidez de predominio matutino que dura mas de 1 hora es caracterisitca casi invariable de AR y permite diferneciarlo de otros trastornos no inflamatorios El dolor es orginado predominantemente en la capsula articualr, esta esta iner

EL dolor se oriniga predominantemente de la capsula articualr, que esta m,uy inervada por fibrasnerviosas, es muy sensible al estiramiento y a la distension. La tumefaccion se debe ala acumulacion de liqudio sinovial, hipertrofia de la membrana sinovial y al engrosamiento de la capsula articular.

La sinovitis de la articulacion de la muneca es carateristica de la AR, puede causar inmovilidad, deformidad y sindrome del tunel carpiano. La inflamacion persistente causa la deformidad obsevada, debido ala laxitud de las estructuras de apoyo , destruccion o debilidad de los ligamentos tendones y capsula articular y destruccion del cartilago, desequilibrio muscular y fuerzas fisicas en relacion al uso de las articulaciones. La principal es la deformidad en Z mostrada aqui

Manifestaciones Extraarticulares Nodulos remuatoides, aparecen en bolsa olecarniana, parte proximal del cubito y tendon de aquiles, estos estan formados por fibrina colagena y restos celulares. La debilidad muscular y atrofia muscular puede ser evidente a las pocas semanas de inicio

La vasculitis reumatoide es capaz de afectar cualqueir organo y sistema, en su forma mas agresiva puede causar polineuropatia, ulceracion cutanea con necrosis dermica, grangrena digital e infarto visceral NO ES exclusiva de AR

Síndrome de Felty Artritis reumatoide Crónica Esplenomegalia Neutropenia Anemia y trombocitopenia Puede aparecer despues de la remicion inflmaatoria articular Presencia de inmunocomplejos circulantes y signos de consumo de componentes del complemento Neutropenia selectiva de PMN

Osteoporosis Secundaria al aumento de la actividad osteoclastica y se agrava con el uso de glucocorticoides

Artritis Reumatoide Diagnóstico: No existe ninguna prueba. Factor reumatoide No es especifica: 5% personas sanas Otros trastornos No establece el diagnostico Anti-CCP Filigrana, calpastatina, componentes del espliceosoma y ag Sa.

Artritis Reumatoide Diagnóstico: Anemia normocrómica y normocítica. Trombocitosis Leucocitosis leve Velocidad de sedimentación y PCR elevada

Artritis Reumatoide Diagnostico: Análisis de liquido sinovial Turbio, disminución viscosidad, aumento proteínas y disminución de glucosa. Recuento leucocitario – 5 y 50000 células/μL 2000 células / μL y 75% PMN

Artritis Reumatoide Diagnostico: Evaluación radiológica: No suelen resultar útiles. A medida que evoluciona se hace mas evidente. Osteopenia yuxtaarticular Perdida de cartílago articular y erosión ósea Valor principal de la radiología Gammagrafía ósea Resonancia magnética

¿Cómo se valora la actividad de la artritis reumatoide?

Parámetros Número de articulaciones dolorosas e inflamadas 1

Valoración de la actividad de la enfermedad desde el punto de vista del médico y desde el punto de vista del paciente (EGP o evaluación global del paciente) ¿Cómo se encuentra hoy? 2

Determinaciones analíticas: midiendo los llamados reactantes de fase aguda PCR (proteína C reactiva) “CRP” VSG (velocidad de sedimentación globular) “ESR” 3

4 Discapacidad funcional que el paciente percibe de su enfermedad Test HAQ que consta de 20 preguntas 4

5 Radiografías Manos, pies, y otras articulaciones 3-4 primeros años de evolución 5

6 Evaluación global del dolor Escala analógica visual (o ningun dolor-10 máximo dolor) 6

www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html

DAS28 ACTUAL MEJORÍA EN TIEMPO >1.2 0.6 a 1.2 <0.6 Menor que 3.2 BUENA RESPUESTA RESPUESTA MODERADA NO HAY RESPUESTA 3.2 a 5.1 Mayor que 5.1 NO HAY RESPUETA

Tratamiento de la artritis reumatoide

Lograr que el paciente no tenga dolor ni inflamación articular Mejor grado de calidad de vida posible Remisión: Ausencia de cansancio, rigidez matutina, dolor en la anamnesis, dolor e inflamación en la EF. Objetivo

Sinoviortesis isotópica AR Medidas generales Información, ejercicio, alimentación Agentes terapéuticos Analgésicos, esteroides, AINE, FAME, inmunosupresores, biológicos Infiltraciones Sinoviortesis isotópica Cirugía

progresión AR Inicio de síntomas Tratamiento precoz Comienzo del daño Lesión irreversible Tratamiento tardío Deformidades Sin tratamiento progresión Final de la enfermedad

1987 vs 2010

Medidas generales Ejercicio Alimentación Caminar y nadar Ejercicios isométricos Alimentación Evitar la obesidad y hacer una dieta variada y rica en fruta, legumbres, verduras y grasas poliinsaturadas

Agentes terapéuticos

AINES Como modificadores de síntomas en la AR. Al inicio de la enfermedad Introducción de un nuevo FARME De forma puntual y transitoria mientras el régimen modificador de enfermedad induce remisión de la AR Sopesar beneficio-riesgo El tiempo en tratamiento con AINEs es un factor de riesgo de gastroerosión

Necesidades del paciente Inicio rápido, de acción prolongada, etc. Perfil de seguridad Insuficiencia renal, hepatopatías crónicas, anticoagulantes orales Inhibidores del COX-2 Sistema gastrointestinal Efectos antiagregantes en patología cardiovascular Necesidad de co-tratamiento con gastroprotectores Pacientes ancianos Función renal y hepática Interacción medicamentosa

Glucocorticoides Como terapia de puente Adición a FARME es beneficioso respecto a signos, síntomas y progresión radiológica Deben disminuirse muy lentamente para evitar las recaídas clínicas Terapia de puente: a la espera del efecto terapéutico de los FME Modifican la expresión de IL-1ª, IL-1b, TNF-a, IL-10, COX-2 Dosis inicial típica es de 5 a 10 mg de prednisona al día Vitamina D y calcio

FARMEs Comenzarse tan pronto como se confirme el diagnóstico de AR Tratamiento inicial recomendado es el METOTREXATO Terapia de puente: a la espera del efecto terapéutico de los FME

METOTREXATO DOSIS INICIAL DE 7.5 mg/semana VO ESCALADA DE 5 mg/mes hasta dosis 25-30mg/semana Cambiar a administración subcutánea si hay respuesta insuficiente Beneficios en menos de 3 semanas, mejoría máxima a los 6 meses Vía parenteral Contraindicado en hepatopatía crónica EFECTOS ADVERSOS Alteraciones gastrointestinales Náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea Neurotoxicidad Depresión, confusión, somnolencia, cefalea Toxicidad pulmonar Neumonitis intersticial agud Toxicidad hepática Fibrosis Toxicidad hematológica Leucopenia, trombopenia, anemia macrocítica OTROS Infecciones, neoplasias, nodulosis, osteopatía

Sulfasalazina Años 40 Sulfapiridina + ácido salicilico 0.5 g por día y se aumenta en 0.5 g (semanal) hasta que la dosis diaria alcanza 3 g Toxicidad: sistema gastrointestinal y SNC, hematológicas y hepáticas

Leflunomida Junto con el MTX y la sulfasalacina son los FARMEs más eficaces Propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras Inhibe a la deshidrogenasa de dihidroorotato Inhibe la proliferación de linfocitos T Dosis diaria de 20 mg diarios tras una dosis inicial de carga de 300 mg repartidos en 3 días Principal alternativa al MTX Efectos secundarios: infecciones respiratorias altas, diarreas, pérdida de peso

Ciclosporina Se utiliza en AR resistente a FARMEs y casi siempre combinada a MTX Dosis inicial 2.5mg/kg/día pudiéndose subir hasta 5mg/kg/día Efectos secundarios: hipertensión arterial y nefropatía

Combinada descendente Terapia con FARMEs Monoterapia Terapia combinada MTX + otro FARME Combinada ascendente Combinada descendente

ETANERCEPT Anti-TNF Subcutáneo 2 veces por semana 25 mg Mejoría a las 2 semanas- 3 meses Infecciones, autoanticuerpos ADALIMUMAB Anticuerpo anti-TNF humano Menos reacción inmunoalérgica Indicado en artritis activa Subcutáneo 40 mg cada 2 semanas Efectos entre las 2 semanas y 3 meses Anticuerpos antinucleares, alergias, infecciones INFLIXIMAB Anti-TNF IV 3 mg/kg Infecciones Autoanticuerpos y pseudolupus Son candidatos a terapia anti-TNF aquellos pacientes en los que al menos dos FARMEs, bien en monoterapia o terapia combinada y siempre que alguno de ellos sea MTX, no han conseguido el objetivo terapéutico o bien que el FARME haya tenido que suspenderse por toxicidad o intolerancia ANAKINRA Anti IL-1a e IL-1b Subcutánea 100 mg al día Dolor y molestias en el sitio de aplicación Biológicos

BIOTERAPIA DE LA AR Anti TNF Antagonista IL-1 Nombre INFLIXIMAB ADALIMUMAB ETANERCEPT ANAKINRA Blanco TNF-a TNF-a y TNF-b Interleucina 1 Características Anticuerpo monoclonal quimérico Anticuerpo monoclonal humano Receptor P75 soluble del TNF Antagonista receptor IL-1 Semivida 10 días 12 días 115 horas 3-9 horas Posología 3mg/kg en perfusión cada 8 semanas 40 mg, subcutáneo 25 mg, dos veces por semana, subcutáneo 100 mg/d por vía subcutánea Asociación con MTX Necesaria Posible

Sinoviortesis Inyección intraarticular de un producto radiactivo (itrio, erbio) Control de la inflamación que no resp0nde al tratamiento convencional La rodilla, por su accesibilidad, es donde más se utiliza

Cirugía Artroplastia Artrodesis Sinovectomía Alineamiento y resección de las cabezas metatarsianas

Fármacos antirreumáticos en el embarazo y lactancia

GRACIAS