Trastornos del movimiento de origen neoplásico y paraneoplasico Dr. José Manuel Fernández C. Agosto 2014

Karnikos = cangrejo karnikos

5/12 pacientes con temblor tenían otros signos parkinsonianos, todos con compromiso bilateral y tumores de línea media que afectaban a ambos tálamos y al mesencéfalo.

Temblor Neoplásico Mujer 71 años con historia de temblor unilateral izquierdo de 7años de evolución. Temblor en reposo de baja frecuencia (5 Hz), que aumenta con la postura y la intensión, sin otros signos parkinsonianos.

Temblor Neoplásico Temblor de Holmes: Temblor en reposo e intensión de presentación irregular. Muchas veces se asocia a temblor postural. Baja frecuencia, generalmente bajo 4.5 Hz Latencia entre desarrollo de la lesión e inicio del temblor entre 4 semanas y 2 años. Generalmente secundario a una lesión del SNC (mesencéfalo, cerebelo, tálamo) ¿Es el temblor talámico una entidad distinta al temblor de Holmes?

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Parkinsonismo Neoplásico < 90 casos descritos en la literatura. Tumores primarios: Glioma, Linfoma no Hodgkin B, Craneofaringeomas, Meningeomas. Metástasis: CA colon, Linfoma no Hodgkin B y T

Hombre 41 años con antecedentes de LNH T con metástasis cerebrales y Sd Parkinsoniano Pandit et al, 2013

Hombre de 57 con CA Colon con metástasis hepáticas que desarrolla un Sd Parkinsoniano bilateral rápidamente progresivo Hortelano et al, 2010

Parkinsonismo Neoplásico Hipótesis: Sugieren un parkinsonismo asociado a enfermedad neoplásica: Parkinsonismo rápidamente progresivo. Bilateral en casos de metástasis, unilateral en casos de TU primarios. Asociación a signos piramidales. Poca respuesta a levodopa. Respuesta parcial a corticoides Mejoría en algunos casos tras resección tumoral. ¿Menor reserva dopaminérgica previa en estos pacientes?

Síndromes Paraneoplásicos del SN Grupo heterogéneo de trastornos neurológicos no relacionadas a progresión tumoral o metastásica, déficit nutricionales, infecciones ni coagulopatías asociada un cáncer primario. Poco frecuente, <1% Cáncer pulmonar de células pequeñas 3-5% Timoma 15-20% Linfoma no Hodgkin células B 3-10% 70% se desarrollan antes del diagnóstico de cáncer.

Síndromes Paraneoplásicos del SN Generalmente, cuando se manifiesta un SPN, el cáncer primario es pequeño, localizado y no metastásico. Puede afectar cualquier porción del SNC y SNP JCO Aug 1, 1997:2866-72 Corteza Médula Ganglios basales Nervios periféricos Cerebelo Unión neuromuscular Tronco Músculo

A tumor not involving the nervous system expresses a neuronal protein that the immune system recognizes as nonself. Apoptotic tumor cells are phagocytized by dendritic cells that migrate to lymph nodes, where they activate antigen-spe- cific CD4+, CD8+, and B cells. The B cells mature into plasma cells that produce antibodies against the tumor antigen. The antibodies or the cytotoxic CD8+ T cells (or both) slow the growth of the tumor, but they also react with portions of the nervous system outside the blood–brain barrier. In the illustration, antibodies are reacting with voltage-gated calci- um channels at the neuromuscular junction, causing the Lambert–Eaton myasthenic syndrome. In some instances, plasma cells and cytotoxic T cells cross the blood–brain barrier and attack neurons expressing the antigen they share with the tumor.

Dalmau J, Lancet Neurol 2008; 7:327-40

Grant R. Mov Dis 2009

Movimientos anormales y SPN Movimientos anormales paraneoplásicos incluyen: Síndromes Cerebelosos Síndrome Opsoclonus-Mioclonus Stiff person Syndrome Alteraciones de los Ganglios Basales Otros.

Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Síndrome cerebeloso progresivo de instalación en semanas que lleva a la discapacidad total en pocos meses. Inicio con síntomas inespecíficos (nauseas, mareos) Inestabilidad de la marcha Ataxia asociada a diplopia, disartria, disfagia Se asocia a nistagmo vertical, lentitud de los movimientos oculares de persecución y opsoclonus. Grant R. Mov Dis 2009

Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica 4 patrones clínicos: Síndrome cerebeloso + Encefalitis límbica anti Hu +  SCLC Mujer con Sd. Cerebeloso puro anti Yo +  Cáncer de mama o teratoma ovárico Sd. Cerebeloso puro con LH conocido Más en hombre (3:1), Ab anti Tr + Sd. Cerebeloso + Sd. Lambert Eaton Menos frecuente ocurre sin LEMS pero con Ab anti canal de Ca+ voltaje dependiente + Se asocia a SCLC. Grant R. Mov Dis 2009

Degeneración Cerebelosa Paraneplásica Imágenes normales al inicio, luego se puede encontrar ensanchamiento cortical, captación de contraste cortical / meníngeo y finalmente atrofia cerebelosa. Dalmau J, Lancet Neurol 2008; 7:327-40

Degeneración Cerebelosa Paraneplásica Estudio de LCR: Aumento de proteínas y linfocitos Puede haber BOC + 12% tiene Proteína 14-3-3 positivo.

Ausencia de células de Purkinje en un paciente con PCD con anti Hu + La flecha muestra “nidos” de LT neurofágicos que posiblemente destruyen las células de Puerkinje Grant R. Mov Dis 2009

PET scan muestra lesión tumoral en la axila derecha en una paciente con degeneración cerebelosa con anti Yo + La biopsia de la lesión tumoral demuestra que las células cancerígenas contienen nódulos que reaccionan con los Ab anti Yo PET scan muestra lesión tumoral en la axila derecha en una paciente con degeneración cerebelosa con anti Yo +. La biopsia de la lesión tumoral demuestra que las células cancerígenas contienen nódulos que reaccionan con los Ab anti Yo

Degeneración Cerebelosa Paraneplásica Tratamiento: Mal pronóstico: Una vez instalada la ataxia es generalmente irreversible, incluso tras tratar el tumor primario. Inmunosupresión (corticoides) y plasmaferesis no han mostrado beneficio. Tratamiento sintomático  BDZ para la ataxia?

Síndrome Opsoclonus-Mioclonus Movimientos oculares involuntarios Sacadas conjugadas de gran amplitud en todas las direcciones Mioclonías. En algunos casos se asocia a temblor, ataxia o encefalopatía. Video 1 Video 2

Síndrome Opsoclonus-Mioclonus Niños Más frecuente en niñas entre 6 meses y 3 años Etiología postinfecciosa o paraneoplásica Neuroblastoma (50%)  anti Hu + ocacionalmente. Adultos Post infecciosa: promedio de edad 66 años Paraneoplásica: promedio de edad 50 años. Se asocia a encefalopatía Cáncer de mama, pulmón, vejiga  anti Ri+

Síndrome Opsoclonus-Mioclonus Fisiopatología: Alteración en las neuronas de omnipausa en el nucleo interpósito del troncoencéfalo. Estas células normalmente inhiben las neuronas paroxísticas promotoras, encargadas de controlar el inicio de los movimientos sacádicos (estimulándolos e inhibiéndolos). No se ha evidenciado alteraciones patológicas en pacientes con O-M y Ca de pulmón. Lesión provocada de estas neuronas no causa O-M Desinhibición del N. Fastigio Pérdida de células de Purkinje en estos pacientes RM funcional muestra hiperactividad del Fastigio. Arroyo et al; 2009

Síndrome Opsoclonus-Mioclonus Tratamiento: Buena respuesta al tratamiento primario e inmunosupresor. O-M cede espontáneamente en algunos pacientes 70% resulta con secuelas propias del tumor primario, en niños estas consisten en alteraciones neurológicas secundarias al Neuroblastoma.

Stiff Person Syndrome Rigidez de la musculatura axial + Espasmos musculares intermitentes y dolorosos Aumentan con el estrés emocional y mejoran durante el sueño. Video 1

Stiff Person Syndrome 3 tipos: Autoinmune  antiGAD Paraneoplásico  anti Amphiphysina Idiopático Ab anti Amphiphysina se asocia a CA mama y pulmón Fisiopatología propuesta: disminución actividad GABA, disminuiría inhibición central de la actividad motora.

Stiff Person Syndrome Diagnóstico: Tratamiento: Sospecha clínica EMG  potenciales motores continuos, similar a actividad motora voluntaria. PL: Aumento de linfocitos, proteinas. BOC + 70% RM normal en la mayoría de los casos Determinación de Ab. Tratamiento: BDZ / Baclofeno Inmunoglobulina ha resultado efectiva en algunos pacientes.

Otros Se han descrito múltiples trastornos asociados a síndromes paraneoplásicos: Sindromes Parkinsonianos Corea Hemibalismo PSP - like

Conclusiones Los trastornos del movimiento de origen neoplásico o paraneoplásico son raros. En el caso de los paraneoplásicos, generalmente preceden el diagnóstico de cáncer. Tienen un origen inmune de carácter humoral en la mayoría de los casos. Son difíciles de tratar y tiene mal pronóstico funcional.