Cistitis hemorrágica en trasplante hematopoyético

Cistitis hemorrágica: clínica Hematuria Variable, desde leve a muy grave Frecuente emisión de coágulos Disuria, polaquiuria Dolor (suprapúbico, espasmos vesicales) Retención de coágulos, obstrucción Fracaso renal Importante morbilidad, prolonga ingreso

Cistitis hemorrágica: grados Grado 1. Microhematuria Grado 2. Hematuria macroscópica Grado 3. Hematuria macroscópica + coágulos Grado 4. Hematuria franca con coágulos que producen obstrucción y requiere instrumentación para retirar coágulos, alteración renal

Cistitis hemorrágica en TPH Incidencia Global: 7-70% Graves (hematuria franca): 15% Tiempo de comienzo Precoces Antes de 3-9 días (antes del prendimiento) Suelen ser leves. Causadas por citostáticos o irradiación Tardías (incidencia 4-20%) Después de 3-9 días (tras prendimiento) Suelen ser más graves. Relacionadas con virus.

Cistitis hemorrágica: causas Tratamiento antineoplásico Citostáticos: ciclofosfamida, ifosfamida, busulfan, etopósido AD Radioterapia (irradiación pélvica) Asociación con virus Poliomavirus BK (muy frecuente) Adenovirus (tipo 11, especialmente en Japón) CMV (poco frecuente)

Cistitis hemorrágica por ciclofosfamida Descrita ya en 1958. Metabolito excretado en orina: acroleína Relación con las dosis individuales y con la dosis acumulada. Hasta 90% sin profilaxis MESNA (2-mercaptoetano sodio sulfonato): se fija a acroleína en la orina, formando un tioéter inerte Para ser eficaz MESNA debe estar presente en la orina al administrar ciclofosfamida

Poliomavirus BK Polyomavirus hominis 1 Virus ADN, papovavirus Similar al virus JC y al SV40 Se suele adquirir en la infancia (asintomático) Latencia en epitelio tubular renal y células uroteliales (linfocitos?) Seroprevalencia 50% en menores de 10 años 60-90% en adultos sanos Viruria 5%-7% en individuos sanos (asintomática) Hasta 60% en inmunocomprometidos 77-90% en adultos con TPH (la mayoría asintomática) Viremia: no se da en individuos sanos

Asociación causal entre virus BK y cistitis hemorrágica Relación cualitativa (años 80) Prácticamente en todas las cistitis hemorrágicas de comienzo tardío se detecta virus BK Muchos pacientes tienen viruria sin cistitis: otros factores implicados Relación cuantitativa Frecuencia de cistitis relacionada con intensidad o incremento de la viruria o viremia Relación temporal El incremento de viruria o viremia precede a la cistitis (entre 10 y 30 días en promedio)

Relación entre CH y viruria BK Excreción máxima de virus BK en orina por día en pacientes con y sin CH Leung AYH et al. Blood 2001; 98

Relación entre CH y viruria BK Excreción total de virus BK en orina durante el TPH para pacientes sin HC (A) y con HC (B) Leung AYH et al. Blood 2001; 98

Relación CH y viremia BK Proporción de pacientes con viremia BK (A) y con viremia > 104 c/mL (B) Erard V et al. Blood 2005; 106

Evolución de viruria y viremia BK en TPH Wong ASY et al. CID 2007; 44

Relación entre serología pre-TPH y viruria Viruria pre-TPH Viruria máxima pos-TPH Wong ASY et al. CID 2007; 44

Relación de serología BK con viruria Wong ASY et al. CID 2007; 44

Leung AYH. BMT 2005; 36

Diagnóstico de infección por virus BK RT-Q-PCR Carga viral en sangre y orina Cultivo Método más lento para diagnóstico Citología de orina Células “decoy”: células infectadas por VBK. Pueden producirlas también adenovirus u otros virus Biopsia Hibridación in situ, microscopía electrónica

Cistitis hemorrágica en TPH: Factores de riesgo Virus BK Viruria alta (108-1010 c/ml) o incremento > 3 logs Viremia alta (> 104 c/ml) IgG anti -VBK pre-TPH Tipo de acondicionamiento Mieloablativo / No mieloablativo Tipo de donante Alogénico / Autólogo Emparentado / No emparentado / Compatibilidad EICH aguda Inmunosupresión (timoglobulina, depleción T) Viremia CMV

XU Lan-ping et al. Chin Med J 2007;120(19):1666-1671

MRD: matched related; MUD: matched unrelated; MMD: mismatch related XU Lan-ping et al. Chin Med J 2007;120(19):1666-1671

Wong ASY et al. CID 2007; 44

Cistitis hemorrágica en TPH: Prevención Hiperhidratación (3 L/m2), diuresis forzada MESNA Para la CH por ciclofosfamida / ifosfamida Pauta: debe iniciarse antes de la CF y mantenerse hasta 24 horas después. Igual eficacia que hiperhidratación Fluoroquinolonas? (cipro o levofloxacino) Actividad in vitro frente a virus BK Disminuyen la viruria BK

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamiento (soporte) Hiperhidratación, diuresis forzada Mantener cifra de plaquetas (>50.000) y hemostasia adecuada Espasmolíticos anticolinérgicos Oxibutinina (Ditropan): 1 c (5mg)/8-12 horas Tolterodina (Detrusitol, Urotrol): 2mg/12 horas Analgesia Sistémica: opiáceos Lidocaína intravesical

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamiento (CH grado ≥ 2) Irrigación vesical (sonda de 3 vías) Suero salino 0,9% (o citrato sódico 3%) Sulfato de alúmina (toxicidad en insuficiencia renal: encefalopatía, acidosis metabólica) Formalina (formol) intravesical (al 1-4%) Requiere anestesia general o espinal Complicaciones: vejiga retráctil, reflujo ureteral, rotura vesical, obstrucción ureteral (depende de la concentración) Cistoscopia Si obstrucción: evacuación de coágulos Cauterización, sellante de fibrina

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamiento (compromiso vital) Embolización arterial selectiva (arterias vesicales) Vía retrógrada por arteria femoral Micropartículas (polivinil alcohol) Presión hidrostática intravesical Llenado con suero fisiológico o balón durante 6 horas a presión > presión diastólica Oxígeno hiperbárico Cistectomía (subtotal o radical) Como último recurso

Embolización selectiva de arteria vesical

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamiento (antivírico) Cidofovir IV dosis estándar (5 mg/Kg/semanax2 y luego cada 2 semanas, con probenecid). Respuesta clínica 80%, negativización viruria 32% IV dosis bajas (1 mg/Kg/semana, sin probenecid). Respuesta clínica 84%, descenso viruria 47% Instilación vesical (casos aislados) Ganciclovir (si CMV) Ciprofloxacino o levofloxacino? 500 mg/12 horas oral o 200 mg/12 horas IV Posible eficacia como profilaxis

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamientos alternativos Instilaciones prostaglandina E2 G-CSF, nitrato de plata Factor VIIa Un estudio controlado y una pequeña serie de pacientes Eficacia hemostática, posibles complicaciones, coste alto Factor XIII (pequeñas series) Palifermina (casos aislados) Pentosanpolisulfato de sodio (Elmiron) Medicamento extranjero, empleado en cistitis intersticial (100 mg/8 horas VO) CH crónica por irradiación, ciclofosfamida

Leung AYH et al. Blood 2001; 98

Según: Leung AYH. BMT 2005; 36

Leung AYH. BMT 2005; 36

Leung AYH. BMT 2005; 36