Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL

Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL  Diseño  Objetivos  No inferioridad en la proporción de pacientes con fallo virológico a S24 (ITT) ; límite superior para el IC de 95% CI para la diferencia =10%, poder 80%  Fallo virológico : HIV-1 RNA ≥ 400 c/mL confirmada, o una única carga viral > 400 c/mL seguida por modificación de tratamiento o ultima carga viral HIV-1 RNA > 400 c/mL sin confirmación Reemplazo a RAL 400 mg BID + continuar otros ARVs Continuar régimen con ENF + otros ARVs Randomización 1 : 1 Etiqueta abierta 193 adultos HIV+ historia de fallo a las 3 clases (NRTI, NNRTI, IP) fallo o intolerancia HIV-1 RNA 3 meses en un régimen basado en ENF Naïve de inhibidores de la integrasa N = 85 S24 De Castro N, CID 2009;49: EASIER

Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL ENF, N = 85RAL, N = 84 Edad mediana, años Mujeres14%17% Historia de CDC classe C55%50% Coinfección Hepatitis B o C5%8% CD4 basal ; a nadir, /mm ; ; 39 HIV-1 RNA < 50 c/mL basal88%85% Duración de previo uso de ENF, mediana años Numero de drogas ARV en régimen basal (incluyendo ENF), mediana 44 ARVs en régimen: IP* ; NNRTI ; NRTI (TDF) 100% ; 6% ; 95% (54%) 99% ; 10% ; 94% (60%) Discontinuación antes de S24, N (%)32 Por eventos adversos00 Por fallo virológico11 Características basales y disposición de pacientes * TPV/r en 34% vs 44% y DRV/r en 40% vs 36%, en ENF vs RAL grupos, respectivamente De Castro N, CID 2009;49: EASIER

Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL Resultados en S24 Otros puntos finales  Mediana de aumento de CD4 –ENF: +15/mm 3 –RAL: +11/mm 3  No eventos SIDA  No diferencia en la incidencia global de reacciones adversas entre ambos grupos  Mayor incidencia de anomalías grado 1 a 4 de laboratorio en la rama RAL (p = 0.001)  La mediana de incremento en triglicéridos y colesterol total fueron significativamente mayor en el grupo RAL Fallo virológico De Castro N, CID 2009;49: EASIER Análisis ITT ENF RAL % % CI para la diferencia = -6.7 ; 6.8 HIV-1 RNA < 50 c/mL Análisis en tratamiento 95% CI para la diferencia = -5.6 ; 8.1 Análisis ITT

Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL ENFRAL Eventos adversos ocurrieron en 7 pacientes en ENF y 11 pacientes en RAL, con un total de 8 y 13 eventos, respectivamente Eventos coronarios22 Gastrointestinal11 Infecciones03 Sistema nervioso01 Psiquiatricos11 Respiratorios21 Otros24 Anomalías de laboratorio ocurrieron en 6 pacientes en ENF y 12 pacientes en RAL, con un total de 8 y 14 anomalías, respectivamente Aminotransferasa > 5 LSN12 Gamma GT > 5 LSN26 Fosfatasa alcalina > 5 LSN02 CPK > 5 LSN32 Triglicéridos > 8.6 mmol/L02 Lipasa > 3 LSN10 Potasio < 2.7 mmol/L10 De Castro N, CID 2009;49: EASIER Eventos adversos emergentes grado 3 o 4 o anomalías de laboratorio

Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL  Conclusiones en S24 –En pacientes infectados con virus HIV-1 multiresistente recibiendo un régimen supresivo conteniendo enfuvirtide, el reemplazo de enfuvirtide a RAL es Seguro Bien tolerado Y virológicamente no inferior al mantenimiento de ENF De Castro N, CID 2009;49: EASIER

Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL  A semana 24 –Pacientes recibiendo ENF cambiaron a RAL (RAL diferido), n = 84 –Pacientes recibiendo RAL continuaron con RAL ( RAL inmediato), n = 84  Resultados a semana 48 –Objetivos primarios : proporción acumulada de pacientes con fallo confirmado (HIV RNA ≥ 400 c/mL, o ultima CV ≥ 400 c/mL o cambio de tratamiento después de una única carga viral ≥ 400 c/mL (análisis en tratamiento e intención de tratar) –Secundarios Proporción de pacientes con HIV RNA < 50 c/mL Emergencia de resistencia en pacientes con fallo virológico Cambios en recuentos de CD4 desde el basal Proporción de pacientes con discontinuación permanente de RAL Seguridad  Score genotípico basal basado en genotipos históricos acumulados –GSS ≥ 1 : 86% ; 0.5 : 11% ; 0 : 3% (n = 5) Gallien S, JAC 2011;66: EASIER

Gallien S, JAC 2011;66: Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL  Análisis en tratamiento : 1 fallo virológico (S8) en rama inmediata; basales GSS = 0, no emergencia de mutaciones asociadas a RAL  Sin cambios significativos en la mediana de CD4 después del cambio a RAL cambio en cada rama  Sin cambios significativos entre basal y S48 en niveles de glucosa o lípidos en ayuna en cada rama EASIER Cambio diferido Cambio inmediato 0% 10% 70% 80% 90% 100% Proporción de pacientes con HIV RNA < 50 copies/ml S S S S24 84 S S32 84 S S S48 83 Dif Inm N pacientes 88% 89% 90% 88% 85%

n Eventos adversos grado 3-4 ocurrieron en 12 pacientes (7%) Eventos coronarios1 Gastrointestinales2 Infecciones8 Sistema nervioso1 Psiquiatricos0 Respiratorios0 Otros10 Anomalías de laboratorio grado 3-4 Ocurrieron en 20 pacientes (12%) Aminotransferasa > 5 LSN # 7 (Todos los pacientes con TPV/r) Gamma GT > 5 LSN # 7 Fosfatasa alcalina > 5 LSN # 1 CPK > 5 LSN # 7 (Todos asintomáticos) Hiperbilirubinemia > 5 LSN # 1 a > 3 LSN # 1 Hipoglucemia < 2.2 mmol/L1 Eventos adversos emergentes grado 3 o 4 o anomalias de laboratorio entre semanas 24 y 48 (N = 168) Gallien S, JAC 2011;66: Estudio EASIER: reemplazo ENF por RAL EASIER # LSN: Limite superior normal

Subestudio EASIER: biomarcadores inflamatorios y de coagulación  164 pacientes, cambio inmediato (n = 83) ; cambio diferido (n = 81)  Biomarcadores –IL-6 –hsCRP –Dímero D –Coagulación  Objetivos primarios: cambios en IL-6, hsCRP y dimer-D en plasma desde el basal a S24, comparación entre ramas inmediata y diferida –Niveles transformados a Log 10 –Mediana de cambios desde basal analizada por t tests –Comparación entre ramas usando t tests de 2 ramas sin ajuste para factores basales  Análisis similares comparando cambios desde valores basales a S48 Silva EF, JID 2013;208:892-7 EASIER

Subestudio EASIER: biomarcadores inflamatorios y de coagulación Silva EF, JID 2013;208:892-7 Cambio diferido Cambio inmediato EASIER IL-6 (log 10 pg/ml) hsCRP (log 10  g/ml) Valores expresados como mediana y rango IQR S S S p= ENF RAL S S S p< RAL ENF D-dimer (  g/ml) S S S p< RAL ENF