Microfiltración y Ultrafiltración Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Microfiltración y Ultrafiltración Cristián Tapia Laboratorio de Operaciones Unitarias. Fac. de Cs. Qcas y Farmacéuticas. U. De Chile Presentación basada en información entregada por DILACO representante de SARTORIUS

Los tamaños de los filtros son en Micrones, µm El cabello humano es de aproximadamente 75 µm de diámetro. El ojo humano puede resolver tamaños de hasta 40 µm. Los filtros de 0.2 µm se usan para eliminar bacterias.

Espectro de la Filtración Microfiltración Partículas Visibles 70 mm/50 mm/20 mm 8 mm/5 mm/3 mm Células Levaduras 1 mm/0.8 mm/0.65 mm Mohos 0.45 mm/0.2 mm Bacterias Micoplasma 0.1 mm Coloides 300 KD Virus 100 KD Proteínas 30 KD Liposomas 10 KD Pirógenos 5 KD Péptidos Ultrafiltración

Terminología de la Filtración Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Terminología de la Filtración Velocidad de Flujo (Flow Rate): Velocidad de líquido o gas que fluye a través de un filtro. Throughput: El volumen total de líquido o gas que puede pasar a través de un filtro. Capacidad de ensuciamiento (Dirt Holding Capacity): El número de partículas que un filtro puede retener antes de bloquear el paso de líquido o gas. Porosidad: El número de poros en un área dada de membrana.

Terminología de la Filtración Tamaño de Poro (Pore Size/Retention Rating): El diámetro de los poros en la membrana. Presión diferencial o caída de presión: La diferencia de presión a ambos lados de la membrana.

Mecanismos de Atrapamiento Impacto Directo = Tamizado (Sieving)

Mecanismos de Atrapamiento Impacto Inercial Una partícula pequeña es atrapada por el medio filtrante debido a su propio momentum.

Mecanismos de Atrapamiento Impacto Difusional Una partícula muy pequeña es atrapada por el medio filtrante debido a su propia difusión.

Mecanismos de Atrapamiento Adsorción Dependen de las Condiciones de Operación Caída de Presión No. de Partículas Tensión Superficial Condiciones de pH/Ionic Fuerza Liberadora Fuerza Adsortiva

Tipos de Filtros Membrana Profundidad Otros Acetato de Celulosa PVDF Nylon Polisulfona Polietersulfona PTFE Profundidad Polipropileno Fibra de Vidrio Otros Acero inoxidable Cerámica Policarbonato

Filtros de Membrana Ejemplo: Acetato de Celulosa Sartobran P

Filtros de Profundidad Ejemplo Fibra de Vidrio Sartopure GF 2

Materiales de Construcción Membranas Acetato de Celulosa Poli(eter)sulfona Nylon PTFE PVDF O-Rings Silicona Viton EPDM Estructuras de Soporte de Polipropileno Upstream & Downstream Capas de soporte End caps & Adaptadores Inner Core & Outer Cage Cuerpo de Cápsula

Eficiencias de Retención Absoluto Filtros de membrana microporoso retiene principalmente por un efecto de tamizado todas las partículas que son más grandes que el tamaño de poro. Nominal Da una indicación de que partículas serán parcialmente retenidas. Sólo deberá usarse para comparar eficiencia de filtración relativa.

Membrana vs. Filtros de Profundidad Retención Absoluta Partículas atrapadas sobre la superficie Baja capacidad de ensuciamiento Profundidad Retención Nominal Partículas atrapadas en toda la profundidad Alta capacidad de ensuciamiento

Membrana vs. Filtros de Profundidad Resistente a los golpes de Presión Atrapa Partículas por Impacto directo Estrecha distribución de tamaño de poro Profundidad Las partículas pueden liberarse con golpes de Presión Usa Múltiples Mecanismos de retención Amplia distribución de tamaño de poro

Cartuchos Filtrantes Medio filtrante Sello Soporte de polipropileno Separador interno de polipropileno Flejes de acero inox. Anillo de sellado de polipropileno Sello del borde de polipropileno Terminal del adaptador O-Ring de sellado Membrana Núcleo e jaula externa Camadas de soporte

Tipos de Plisados de Medios Filtrantes Arreglo de plisado reto Plisado de área incrementada

Operación de los Sistemas de Filtración Mantener la caída de presión lo más baja posible. Filtro de Cartucho Carcasa P1 P2 Caída de presión= P1 - P2

Grandes incrementos en presión no implica un gran incremento en volumen acumulado Pequeño incremento En Volumen

Otros Parametros Operacionales a Optimizar Temperatura Throughput Total Velocidad de Flujo Tasa de Retención Viscosidad del Fluido Presión Disponible Máxima Disponible Pulsaciones Compatibilidad Química Composition química del fluido Adsorción

Test de Integridad Punto de Burbuja Membrana Humectada Difusión de Gas Punto de Burbuja 5 psi 0 psi 36 psi 0 psi >46 psi 0 psi

Test de Punto de Burbuja Mínima presión necesaria de punto de burbuja p.e. 3,5 bar para CA, 0,2 µm “flujo continuo de burbujas"

Medición del Punto de Burbuja Válvula del lado de entrada P=4K cos d P = Presión del Punto de Burbuja d = diámetro del poro k = factor de corrección de forma cos theta = ángulo de contacto líquido/sólido sigma = tensión superficial Entrada del gas de prueba Regulador de presión Válvula e salida Válvula de entrada Válvula de medición y muestreo

Principio del Test de Difusión Aire Comprimido: Test de presión: 2,5 bar para Sartobran-P Capsule, CA, 0,2 µm Aire Comprimido: difusión Max. permitida para 0,2 m2 : 5ml/min

Curva de Difusión Curva típica de difusión para un cartucho de 10" de 0.45 µm 50 40 30 Difusión (cc/min) 20 10 5 10 15 20 25 30 35 Presión (psig)

Equipo ensayo de integridad Filtros de cartucho Valvula de Venteo Sartorius Sartocheck 3 Carcasa Filtro de Cartucho Aire Comprimido 3 - 10 bar Abierto a la Atmosfera Valvula Cerrada

Factores para la Selección de Filtros 1. Pre-filtro: para áreas iguales, Profundidad es siempre mejor que superficie. - Profundidad es disponible en sistemas higiénicos totalmente cerrados. 2. Combinar Pre-filtro y Filtro Final para ser cambiados al mismo tiempo. 3. Seleccionar Pre-filtro con el mismo grado de retención de la membrana Final. 4. Siempre que sea posible hacer mediciones de filtrabilidad - Para seleccionar el filtro - Para verificar diariamente la filtrabilidad

Aumentando la Vida de los Filtros selección apropiada de los filtros de profundidad

Doble Capa Heterogénea PreFiltro (p.e. 0.45 µm) Dirección De la Filtración Filtro Final (p.e. 0.2 µm)

Doble Capa Homogénea Filtro Final Compuesto (p.e. 0.2+0.2 µm) Dirección de Filtración Filtro Final Compuesto (p.e. 0.2+0.2 µm)

Aplicaciones de la filtración de aire venteo de tanques procesos de fermentación procesos de autoclavado Procesos de liofilizado Procesos de llenado

Requisitos Alta estabilidad mecánica y térmica Altos ciclos de vida con vapor de hasta 134 °C Membrana altamente hidrofóbica Altos flujos de aire a bajas diferencias de presión

Requisitos integridad testeable separación de partículas más pequeñas que el tamaño de poro real Cartuchos totalmente validables (USP, FDA y GMP)

Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Producción de un Producto Farmacéutico con Filtros de Membrana Endkontrolle PreFiltración Filtración estéril Endkontrolle Filtración estéril Materia prima Área limpia Medicine lot date Agua Venteo estéril Filtración estéril Mezclador o Fermentador Venteo estéril Producción Llenado

Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Aseguramiento de la calidad de un Producto Farmacéutico con Filtros de Membrana Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Recuento de Colonias Materia prima Recuento de colonias Endkontrolle Recuento de Colonias Ensayo de esterilidad Área limpia Medicine lot date Agua Recuento de colonias monitoreo del aire Mezclador o Fermentador Recuento de colonias Control De materias primas Control Final Control En proceso Producción Llenado

Microfiltro Hidrofílico Microfiltro Hidrofóbico Ultrafiltro

Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Filtración Estática Filtración Tangencial membrana membrana Velocidad de Flujo Capa de torta

Principio del Flujo tangencial P in P out Pf

Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Unidad de Flujo tangencial Tanque de Recirculación Módulo PI tanque Batch (externo) Retenido LS P2 P1 Filtrado PI PV1 P3 PI

Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias Diseño Cassette

Cristián Tapia. Laboratorio de Operaciones Unitarias módulo espiral Spirosart Ò Las flechas amarillas muestran la dirección del flujo de filtrado Membrana espaciador de Filtrado Cubierta externa flujo de filtrado Retenido tubo colector de filtrado