CURSO POSTGRADO DIABETES HOSPITAL PRIVADO CORDOBA DIABETES: CLASIFICACIÓN Prof. Dra Silvia B. Gorban de Lapertosa Directora Ejecutiva Hospital J.R.Vidal Prof Titular Nutrición U.N.N.E Coordinadora Provincial Programa DM M.S.P Provincia de Corrientes

Contando la diabetes … … “diarrea de la orina” … .. “la enfermedad del sediento”… … “rara” … .… “sólo dos casos” ….. Galeno, discípulo de Hipócrates Siglo II DC

….“Diabetes es una afección maravillosa, no muy frecuente entre hombres, siendo una disolución de la carne y de las extremidades en la orina”…… …”el paciente es de corta vida si la constitución de la enfermedad se ha establecido completamente”… Aretaeus el Capadocio Discípulo de Hipócrates Siglo II DC

… ”diabetes rara vez vista en Europa fría y frecuentemente encontrada en África tropical” … … ” no se ha visto en Occidente” … …” aquí, en Egipto, en el curso de 10 años, he visto más de 20 personas quienes padecen la enfermedad” …. Maimonides 1135-1204 AD

Antecedentes históricos Fin de los 70’s Tipos de diabetes divididos en: “ataque juvenil” y “ataque en la madurez” Enorme variación en los puntos de corte para glucemia en ayunas y después de ingesta de glucosa El tamaño de la carga de glucosa varió entre 50 g y 100 g o relacionada al peso corporal

Antecedentes históricos Diabetes química: sin síntomas de diabetes, glucemia en ayunas normal, pero anormalidad de la curva de tolerancia a la glucosa Estudios hechos Pequeño número de hijos Diferentes dosis de glucosa administrada Criterios diferentes para definir tolerancia a la glucosa (USPHS, Fajans and Conn, University Diabetes Group Program, etc)

Tomó muchos siglos …. Libro resumiendo contribuciones, clínicas y basado en poblaciones sobre la epidemiología de la diabetes y subrayando las muchas lagunas en nuestro conocimiento de la epidemiología de la diabetes en este tiempo. Kelly West, 1978 "Epidemiology of Diabetes and its Vascular Complications"

Importantes diferencias en los criterios diagnósticos usados por expertos en diabetes “Una encuesta de 20 diabetólogos, reveló que emplean diferentes criterios diagnósticos. En algunas poblaciones, incluyendo la población general de los EUA, esas diferencias resultan en diferencias importantes en las tasas de “diabetes”.                                       En ciertas circunstancias comunes, algunos diabetólogos podrían clasificar como normal más de la mitad de los valores a una y dos horas, considerados como anormales por otros diabetólogos bien calificados.” KW West Diabetes 1975

Antecedentes históricos 1979 y 1980 Se define DMID y DMNID 75 gr de glucosa oral para curva de tolerancia a la glucosa se convirtió en el estándar de oro con valores en ayunas y 2 horas definidos Categorías de IGT adicionado (estadio metabólico intermedio entre homeostasis de la glucosa normal y diabetes)

Antecedentes históricos Tardío 90’s Definición de diabetes Tipo 1 y Tipo 2 Criterios de diagnóstico para diabetes de glucemia en ayunas  126 mg/dl Adición de la categoría de IFG (glucemia  110 mg/dl y < 126 mg/dl)

DIABETES MELLITUS Enfermedad metabólica crónica producida por una insuficiente secreción o acción de la insulina, que se define y diagnostica por la presencia de hiperglucemia persistente

CLASIFICACION ETIOLÓGICA Diabetes tipo1 (destrucción de las células beta que generalmente conduce a un déficit absoluto de insulina) Inmunomediada Idiopática Diabetes tipo 2 (Puede abarcar desde una insulinorresistencia predominante con deficiencia de insulina relativa, hasta un defecto secretorio predominante con insulinorresistencia) Diabetes Mellitus Gestacional

CLASIFICACION ETIOLÓGICA Otros tipos específicos Defectos genéticos en la función de la célula beta Defectos genéticos de la acción de la insulina Enfermedades del pancreas exócrino Endocrinopatías Inducida por tóxicos o agentes químicos Infecciones Formas no comunes de diabetes inmunomediada Otros síndromes genéticos ocasionalmente con diabetes

DIABETES MELLITUS TIPO 1 Constituye el 1- 2% Frecuente en los niños Anticuerpos: ICAs, IAAs, GAD65, IA-2 , IA-2b Falta absoluta de insulina Tendencia a la cetosis

DIABETES MELLITUS TIPO 2 Constituye el 98-99% Frecuente en adultos 80% Obesos Resistencia a la insulina Hiperinsulinemia No desarrollan cetosis

DIABETES MELLITUS Características Tipo 1 Tipo 2 Edad Jóvenes Adultos Frecuencia 1 -2% 98-99% Inicio Brusco Lento Insulina Ausente N , Cetosis Propensos No propensos

DIABETES MELLITUS Características Tipo 1 Tipo2 Peso corporal Delgados Obesos Control Inestable Estable Anticuerpos Presentes Ausentes Respuesta a HGO No Si

EN LA FUNCION DE LA CELULA BETA DEFECTOS GENETICOS EN LA FUNCION DE LA CELULA BETA

MODY Es un defecto genético primario en la función de la célula beta . Variante monogénicas Secundaria a la mutación de genes que intervienen en la secreción de Insulina Existen al menos 6 diferentes genes alterados en distintos grupos étnicos. Herencia autosómico dominante Comienzo usualmente antes de los 25 años y frecuentemente en la niñez o adolescencia Hiperglucemia leve y sin tendencia a la cetosis

CARACTERÍSTICAS de la diabetes MODY TIPO de MODY GEN IMPLICADO CROMOSOMAS MODY 1 FHN 4a (Factor nuclear hepático) 20 MODY 2 +frecuente 14% GLUCOQUINASA 7 MODY 3 ++frecuente 69% FHN 1a 12 MODY 4 FPI 1 13 MODY 5 FHN1b 17 MODY 6 NEUROD 1 BE- box-TA2

Caracteristicas clinicas de los subtipos de MODY Es una forma común de la enfermedad ( 14% ). Ha sido descripta en personas de todas las razas y grupos étnicos . Mutaciones heterocigotas en el gen de la glucokinasa están asociadas con formas leves de hiperglucemia ( 110-145 mg/dl ) no progresiva que usualmente es asintomática al Dx y es tratada con plan alimentario. El 50 % de las mujeres portadoras pueden tener DM Gestacional. Menos del 50% de la mujeres portadoras tienen DM establecida , de éstas varias son obesas y ancianas .

Caracteristicas clinicas de los subtipos de MODY La mutación en el gen HNF –ALFA 1 (MODY 3 ) es la causa mas común de MODY 69% . Estos pacientes tienen todo el espectro de complicaciones de la diabetes , particularmente complicaciones microvasculares.

CARACTERÍSTICAS CLINICAS DE MODY Y DIABETES TIPO2 Herencia Monogénica Autosómica dominante Multigeneracional Poligénica Edad de comienzo Niñez, adolescencia o adultos jóvenes Adultos (40-60 años) Ocasionalmente adolescencia Penetrancia 80-95% Variable 10-40% Contextura física No obesos Usualmente obesos Síndrome Metabólico ausente presente

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS DEFECTOS GENETICO DE LA ACCION DE LA INSULINA (SINDROMES INSULINORESISTENTES) Leprechaunismo Síndrome de Rabson-Mendenhall Rasgos dismorficos, acantosis nigricans, hirsutismo, hipoglucemia en ayunas, hiperglucemia postprandial Resistencia a la insulina tipo A Niveles marcadamente elevados de I, signos de virilización y ovarios poliquísticos siendo la mayoría negras.(MET, TZD) Diabetes lipodistrofica No se pudieron detectar mutaciones el defecto se supone esta postreceptor.

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS ENFERMEDADES DEL PANCREAS EXOCRINO Pancreatitis, TUMORES Trauma / pancreatectomía Fibrosis quística HEMOCROMATOSIS Pancreatopatía fibrocalculosa

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS ENDOCRINOPATÍAS Hiperglucemia por Efecto contrainsular de H. Liberadas Acromegalia S. de Cushing Glucagonoma Feocromocitoma Hipertiroidismo Defecto secreción secundario a Hipopotasemia Somatostatinoma Aldosteronoma

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS INDUCIDA POR FÁRMACOS O QUÍMICOS Vacor Pentamidina Ácido nicotínico Glucocorticoides Hormonas tiroideas Diazoxido Agonistas b-adrenérgicos Tiazidas Anticoagulantes DFH a-interferón Otras

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS INFECCIONES Rubéola congénita Citomegalovirus Coxsackie 4 y 5 Parotiditis epidémica Otras

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS Formas autoinmunes poco comunes de DM Síndrome del hombre rígido Resistencia a Insulina tipo B: Anticuerpos antirreceptores de insulina

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS S. de Down S. de Klinefelter S. de Turner S. de Wolfram S de Lawrence Moon Biedl

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS S. de Prader Willi Ataxia de Friedreich Corea de Huntington Distrofia miotonica Porfiria

DIABETES MELLITUS Criterios diagnósticos Etapa Glucemia en ayuno Glucemia al azar 2h post 75g de glucosa DM 126mg/dl x 2  200mg/dl+ síntomas  200mg/dl IFG 100mg/dl/110mg/d IGT Normal <100mg/dl/110mg/d 140-199mg/dl <140mg/dl

Diagnóstico de las clases glucémicas: Normal, Pre-Diabetes y Diabetes Plasma Glucosa (mg/dL) Diabetes >200 140 200 TTOG IG Normal <140 Diabetes G Ay >126 GAA Normal G Ay <100 B. Diagnosis Recommendations ● The FPG is the preferred test to diagnose diabetes in children and nonpregnant adults. (E) ● Use of the A1C for the diagnosis of diabetes is not recommended at this time. (E) Three ways to diagnose diabetes are available, and each must be confirmed on a subsequent day unless unequivocal symptoms of hyperglycemia are present. Although the 75-g oral glucose tolerance test (OGTT) is more sensitive and modestly more specific than fasting plasma glucose (FPG) to diagnose diabetes, it is poorly reproducible and rarely performed in practice. Because of ease of use, acceptability to patients, and lower cost, the FPG is the preferred diagnostic test. It should be noted that the vast majority of people who meet diagnostic criteria for diabetes by OGTT, but not by FPG, will have an A1C value7.0%. The use of the A1C for the diagnosis of diabetes is not recommended at this time. Hyperglycemia not sufficient to meet the diagnostic criteria for diabetes is categorized as either IFG or impaired glucose tolerance (IGT), depending on whether it is identified through an FPG or an OGTT: ● IFG FPG 100 mg/dl (5.6 mmol/l) to 125 mg/dl (6.9 mmol/l) ● IGT 2-h plasma glucose 140 mg/dl (7.8 mmol/l) to 199 mg/dl (11.0 mmol/l) Recently, IFG and IGT have been officially termed “pre-diabetes.” Both categories, IFG and IGT, are risk factors for future diabetes and cardiovascular disease (CVD). In the absence of unequivocal hyperglycemia, these criteria should be confirmed by repeat testing on a different day. The OGTT is not recommended for routine clinical use but may be required in the evaluation of patients with IFG or when diabetes is still suspected despite a normal FPG, as with the postpartum evaluation of women with GDM. 60 90 120 150 180 30 Minutos Ayunas

DIAGNOSTICO Síntomas de diabetes + valores de glucosa plasmática obtenida al azar ≥ 200 mg/dl Glucosa plasmática en ayunas ≥ a 126 mg/dl en dos oportunidades Glucosa plasmática ≥ 200 mg/dl a las dos hs con la prueba de tolerancia oral a la glucosa

GLUCEMIA EN AYUNAS ALTERADA 1997 ADA GAA 1999 OMS GAA GAA: ≥110 < 126 DISPONER DE UNA PRUEBA DIAGNOSTICA DE RIESGO SIMILAR A LA P 75 2003 ADA GAA > 100 mg/dl (lograr identificar con GAA a una proporción de personas en riesgo de progresar a DM similar a la detectada por TGA y obtener así un mejor coeficiente de concordancia) LA ACEPTACION NO HA SIDO UNIVERSAL: EASD NO EPIDEMIOLOGOS EUROPEOS (EDEG) NO IDF ACEPTO PARA LOS CON SM

GAA Si bien el riesgo es mayor en el rango de 100 a 109 es 2 a 7 veces mayor en el > de 110 El valor de corte a elegir dependerá del objetivo buscado: Si el objetivo es > sensibilidad para involucrar el > numero de casos de una población en riesgo e implementar medidas preventivas el valor elegido será 100 mg/dl Pero será 110 si se busca mayor especificidad para identificar a la población en riesgo y asi evitar categorizar a un paciente equivocadamente con los consiguientes daños potenciales o reales de tipo económico, psico sociales y medico No debe utilizarse el termino prediabetes si GAA

LADA Es una forma de Diabetes tipo 1 caracterizada por comienzo en el adulto (>30 años), anticuerpos anti-islotes circulantes, que inicialmente no requiere tratamiento con insulina. Es una forma de destrucción autoinmune lentamente progresiva. 10% de los adultos con Diabetes.

FISIOPATOLOGÍA Predisposición genética menos marcada que en Diabetes 1. Insulitis por células T. Habría “tolerancia inmune” a los antígenos de la célula β, lo que a su vez protegería la destrucción extensa por células T. Puede asociarse con otras patologías autoinmunes.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LADA El desarrollo de los síntomas en general es insidioso sin los síntomas patognomónicos de la enfermedad. Generalmente se presenta sin cetosis o cetoacidosis. Pueden presentar cualquier tipo de IMC, pero la caída de este índice hace notar el deterioro de la secreción de insulina. Al comienzo de la enfermedad puede haber un alto grado de reserva pancreática. El proceso autoinmune es lento, puede durar varios años y así es lenta la progresión a la insulinodependencia. 39

Perspectivas futuras para la detección oportuna de la diabetes tipo 1 Se están realizando estudios clínicos para analizar métodos de prevención en personas con un alto riesgo (por ejemplo, hermanos y hermanas de pacientes con diabetes tipo 1) Si aprendemos cómo prevenir la diabetes tipo 1, la detección oportuna centrada puede ser adecuada en el futuro Punto clave Actualmente, se están llevando a cabo estudios clínicos para examinar diferentes métodos de prevención de la diabetes tipo 1 en personas con un alto riesgo (por ej., hermanos y hermanas de pacientes con diabetes tipo 1). Estos estudios pueden revelar un método efectivo para prevenir la diabetes tipo 1, en cuyo caso una detección oportuna centrada podrá ser adecuada en el futuro. Referencia: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2007. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41. American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41. 40

¿Deberíamos hacer una detección oportuna de la Diabetes Tipo 2? Consideraciones: La Diabetes Tipo 2 no se diagnostica frecuentemente hasta que no aparecen complicaciones  1/3 de todas las personas con Diabetes Tipo 2 pueden no haber sido diagnosticadas La detección oportuna de la diabetes depende fundamentalmente del diagnóstico. Puntos clave Frecuentemente, la diabetes tipo 2 no se diagnostica hasta que no aparecen complicaciones y, aproximadamente un tercio de todas las personas con diabetes puede no haber sido diagnosticadas. Con base en esto, la ADA/EASD recomienda la detección oportuna para la diabetes y pre-diabetes en personas con un riesgo alto. Referencia: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2007. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41. Recomendación: realizar un examen médico preventivo en personas con un alto riesgo de diabetes y pre-diabetes American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41. 41

IDENTIFICACIÓN SUJETOS CON RIESGO Detectar DM en todos los individuos > de 45 años ó más NORMAL Repetir cada 3 años

Detectar con más frecuencia ó en más jóvenes SI Obesos (IMC > 27) Pariente de 1er. Grado diabético Etnia alto riesgo (afro americanos hispanos, nativos americanos) Antecedentes de hijos de + de 4 kilos Diagnóstico previo Diabetes Gestacional Triglicéridos > 250 mg/dl y/o C-HDL < 35 mg/dl Hipertensos TGA ó GAA en evaluaciones previas

¿Cómo se determinaron los puntos de corte para la diabetes? 44

La prevalencia de la retinopatía prevalencia de retinopatía (%) (Estudio Hisayama) 25 GPA GP a las 2 horas 20 15 prevalencia de retinopatía (%) 10 Puntos clave La medición de la glucosa plasmática en ayunas ha demostrado ser tan útil como la medición de la glucosa plasmática a las 2 horas para predecir retinopatía diabética. En el estudio Hisayama (n=1.637), se determinó la prevalencia de la retinopatía diabética por deciles de la distribución de estas mediciones glucémicas. Como lo indica la diapositiva, la prevalencia de retinopatía aumentó drásticamente en el décimo decil de cada variable. Los niveles límite óptimos para el diagnóstico de la diabetes fueron 6,4 mmol/l para la glucosa plasmática en ayunas, y 11,1 mmol/l para la glucosa plasmática a las 2 horas. Las sensibilidades para los puntos límite de las dos mediciones fueron idénticas y las especificidades fueron similares. Referencia: Miyazaki M et al. Comparison of diagnostic methods for diabetes mellitus based on prevalence of retinopathy in a Japanese population: the Hisayama Study. Diabetologia 2004;47(8):1411-5. 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 GPA (mmol/l) 3,8 4,8 5,0 5,1 5,2 5,3 5,5 5,6 5,9 6,5 GP a las 2 horas (mmol/l) 1,4 4,7 5,6 5,7 6,1 6,5 6,9 7,5 8,6 11,0 Miyazaki M et al. Diabetologia 2004;47(8):1411-5. 45

Incidencia de Diabetes y GPA Riesgo relativo (IC) Estudio Población 6,1-6,9 5,6-6,0 Finlandés- Monica n=2.593 10-años + 6,4 (3,5-11,9) 1,9 (1,1-3,3) Beijín n=627 5-años + 2,6 (1,8-3,9) 1,6 (1,3-3,3) Singapur n=915 8-años + 55 (20-149) 12 (5-33) DESIR n=2.176 hombres 2.267 mujeres 6-años + 34 (21-54) 5 (3-9) Ely n=1,071 5-años + 15 (2-116) 3,6 (0,4-32) Puntos clave Ha habido cierta discusión sobre el punto límite para la alteración de glucosa en ayunas, una categoría que fue introducida a fines de la década de 1990 para indicar un estado de hiperglucemia no diabética. El Grupo Europeo de Epidemiología de la Diabetes define la intolerancia a la glucosa como una glucosa plasmática en ayunas (GPA) entre 6,1 y 6,9 mmol/l; la ADA/EASD como una superior a 5,6 mmol/l. Como lo indica una revisión de múltiples ensayos y estudios a gran escala sobre la diabetes, aunque el riesgo de contraer diabetes es mayor cuando el limite es más alto, aún existe un riesgo importante cuando se aplica la definición de 5,6 a 6,0 mmol/l. Referencia: Forouhi NG et al. The threshold for diagnosing impaired fasting glucose: a position Statement by the European Diabetes Epidemiology Group. Diabetologia 2006;49:822-7. Forouhi NG et al. Diabetologia 2006;49:822-7. 46

Porción de pacientes que permanecieron sin eventos La importancia de una detección temprana: GPA más alta en presentación asociada con un mayor riesgo de enfermedad microvascular Niveles de GPA en la base de referencia: Bajo Intermedio Alto 70% Porción de pacientes que permanecieron sin eventos 80% 90% Puntos clave Niveles más altos de glucosa plasmática en ayunas (GPA) en la presentación están relacionados con un mayor riesgo de resultados clínicos, subrayando la importancia de una detección temprana de la diabetes. Aquí se ilustran datos de un estudio que compara los resultados de 5.088 participantes del UKPDS, estratificados según su GPA en la base de referencia del estudio. Una GPA de 140 mg/dl (7,8 mmol/l) se consideró baja, 140 a 180 mg/dl (7,8 a 10,0 mmol/l) se consideró intermedia, y más de 180 mg/dl (10 mmol/l) se consideró alta. En este estudio, los grupos de GPA bajas e intermedias tenían un riesgo considerablemente reducido de evolución a una enfermedad microvascular (ilustrado aquí). También tenían un menor riesgo de mortalidad por todas las causas, muerte asociada con la diabetes, infarto del miocardio y enfermedad vascular periférica. Referencia: Colagiuri S et al. Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes? Diabetes Care 2002;25(8):1410-7. 100% 5 10 15 20 Años desde la entrada Comparación del control glucémico y resultados clínicos y de sustitución para 5.088 participantes del estudio UKPDS según la glucosa plasmática en ayunas (GPA) de presentación : baja (140 mg/dl [7,8 mmol/l]), intermedia (140 a 180 mg/dl [7,8 a 10,0 mmol/l]), o alta (180 mg/dl [10 mmol/l]). Colagiuri S et al. Diabetes Care 2002;25(8):1410-7. 47

Criterios para la detección oportuna de la Diabetes Tipo 2 (niños) Considerar la detección oportuna en niños de 10 años de edad o en los comienzos de la pubertad (lo que ocurra primero), si tienen sobrepeso y otro factor de riesgo para la diabetes, por ejemplo: Pariente de primer grado con diabetes Miembro de una población étnica con alto riesgo Señales de resistencia a la insulina o afecciones relacionadas con resistencia a la insulina Antecedentes maternos de diabetes o de diabetes gestacional Si el análisis es normal, repetir cada 2-3 años Puntos clave La incidencia de diabetes tipo 2 en adolescentes ha aumentado drásticamente en la última década. Compatible con las recomendaciones de detección oportuna para adultos, sólo se debe examinar a los niños y a los jóvenes con un riesgo mayor de presencia o desarrollo de diabetes tipo 2. La detección oportuna se debe iniciar a los 10 años de edad o al comienzo de la pubertad, lo que ocurra primero, y se debe realizar en pacientes jóvenes que tengan sobrepeso (es decir, con un IMC en el percentil 85 para su edad y su sexo, un peso para su altura en el percentil 85, o un peso de 120% de lo ideal para su altura) y que tengan al menos dos de los siguientes factores de riesgo: Antecedentes familiares de diabetes tipo 2 en parientes de primer o segundo grado. Raza / etnicidad (por ej., islas del Pacífico). Señales de resistencia a la insulina o afecciones relacionadas con la resistencia a la insulina (acantosis nigrans, hipertensión, dislipidemia, o síndrome de ovarios poliquísticos). Antecedentes maternos de diabetes o de diabetes mellitus gestacional. La prueba de glucosa plasmática en ayunas es la preferida en esta población y los exámenes preventivos se deberían repetir cada 2 años. Referencia: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2007. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41. American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41. 48

DIABETES MELLITUS tipo 2 en niños Factores de riesgo Obesidad Antecedentes familiares Pubertad Poliquistosis ovárica Acantosis nigricans Raza negra

Métodos de detección oportuna La prueba de GPA y de GPP a las 2 horas, son adecuadas Se recomienda la prueba de GPA como examen preventivo inicial para personas adultas no embarazadas porque es: Más conveniente para los pacientes Más reproducible Glucosa plasmática (GP) a las 2 horas: Identifica a personas con intolerancia a la glucosa (IGT) Puede ser considerada en pacientes con glucosa alterada en ayunas (GAA) para determinar mejor la presencia de diabetes Menos costoso Más fácil de administrar Puntos clave Tanto la prueba de glucosa plasmática en ayunas (GPA) como la prueba oral de tolerancia a la glucosa a las 2 horas (OGTT; ingestión de glucosa de 75-g) son adecuados para la detección oportuna de la diabetes. La prueba de GPA es más conveniente para los pacientes, más reproducible, menos costoso y más fácil de administrar que la prueba OGTT a las 2 horas. Por lo tanto, el análisis inicial recomendado para la detección oportuna en personas adultas no embarazadas es el de la GPA. La prueba OGTT a las 2 horas identifica a personas con intolerancia a la glucosa (IGT), y por lo tanto a más personas con un riesgo mayor de desarrollar diabetes y enfermedades cardiovasculares. Una prueba OGTT puede ser considerada en pacientes con glucosa alterada en ayunas (GAA) para definir mejor el riesgo de diabetes. NOTA: La prueba OGTT y de GPA no detectan necesariamente a las mismas personas. Es importante reconocer que aunque se ha demostrado la eficacia de las intervenciones para la prevención primaria de la diabetes tipo 2 entre personas con IGT, tales datos entre personas con alteración de la glucosa en ayunas (que no tienen también IGT) no se encuentran disponibles. Referencia: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2007. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41. American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41. 50

DIABETES GESTACIONAL Alteración de la tolerancia a la glucosa de severidad y evolución variable que comienza o es reconocida por primera vez durante el embarazo en curso, independientemente del tratamiento que requiera, o de si se trata de una diabetes previa que no fue diagnosticada o de si persiste al concluir la gesta.

Incremento de la Prevalencia de Diabetes gestacional ADA, American Diabetes Association criteria (29); ADIPS, Australasian Diabetes in Pregnancy Society criteria (12); NDDG, National Diabetes Data Group criteria (27); WHO, World Health Organization criteria (30). Assiamira Ferrara Kaiser Medical Care Program California

Criterios diagnósticos 2 o más glucemias en ayunas ≥ a 100 mg/dl en cualquier momento del embarazo b) Normoglucemia en ayunas y PTOG anormal según OMS (≥ 140 mg/dl a las 2 hs)

FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DG ALAD 2007 Antecedente de diabetes gestacional en embarazo anterior Edad mayor o igual a 30 años. Antecedentes de diabetes en familiares de 1º grado. Pacientes con índice de masa corporal de 27 o más al comienzo del embarazo. Antecedentes de macrosomía fetal (un hijo de 4000 gr o más) Antecedentes de mortalidad perinatal inexplicada

FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DG ALAD 2007 Síndrome de poliquistosis ovárica Antecedente de la madre de alto o bajo peso al nacer Glucemia en ayunas mayor de 85 mg/dl Hipertensión inducida por el embarazo Crecimiento fetal disarmónico con circunferencia abdominal mayor de 70 percentilo a la 28-30 semanas Glucosuria positiva en la segunda orina de la mañana (con doble vaciado) Malformaciones congénitas

FACTORES DE RIESGO FASEM 2007 Acantosis Nigricans Hipertrigliceridemia

DETECCION Si hay recursos universal Si no hay recursos : con FR ALAD 2007

Glucemia en ayunas < 140 mg/dl ≥ 140 mg/dl < 140 mg/dl Algorritmo Diagnóstico Glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dl < 100 mg/dl Repetir 7 días c/FR s/FR P 75 SG 24-28 ≥ 100 mg/dl Descartar Diabetes Gestacional ≥ 140 mg/dl < 140 mg/dl Repetir SG 30-32 ≥ 140 mg/dl < 140 mg/dl

Metodología PTOG 75 gr de glucosa en 375 cm³ H2O, ayuno 12-14 hs 3 ó mas días dieta libre con mas de 150 gr de hidratos de carbono manteniendo la actividad física Sin ingerir drogas que puedan alterar la prueba (corticoides, betabloqueantes, simpaticomiméticos, salicilatos) No infecciones En reposo y sin fumar Dosar glucosa verdadera en plasma venoso

ANTI CUERPOS ANTI GAD Si 2 o + de estos antecedentes: Normo o bajo peso Alteración glucemia antes semana 20 Sin AFD < 25 años ALAD 2007

¿Qué es el síndrome metabólico? RESISTENCIA A LA INSULINA Conjunto de factores de riesgo relacionados de forma cercana con enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 ATRIBUIDO En caso de que la diapositiva sea utilizada, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y trabajo. RESISTENCIA A LA INSULINA 61

¿Cuáles son esos factores? aumento de triglicéridos aquellos que se congregan más a menudo que lo que el azar pudiese dictar… obesidad hiperglucemia hipertensión aumento de triglicéridos disminución de CHDL En caso de que la diapositiva sea utilizada, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y trabajo. 62

Problemas con los criterios del síndrome metabólico Los criterios son ambiguos e incompletos La resistencia a la insulina puede no ser la etiología unificadora No hay justificación para la inclusión o exclusión de factores de riesgo No enfatiza cuáles son los factores más importantes de riesgo cardiovascular (por ej., LDL, edad, consumo de tabaco, antecedentes) Puntos clave Sin embargo, existen críticas a esta definición: Los criterios son ambiguos e incompletos. La inclusión de la resistencia a la insulina como etiología unificadora es incierta. No hay una base clara para incluir o excluir otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. No se destaca el LDL-C, la edad, consumo de tabaco y antecedentes familiares como factores de riesgo CV importantes El riesgo cardiovascular relacionado con el “síndrome" no parece ser mayor que la suma de sus partes. Es decir, no parece haber un riesgo de “síndrome” por encima del riesgo de los componentes. El uso de la palabra transmite a los pacientes la idea de que tienen una enfermedad definida. Por último, el uso de la palabra le resta valor a la necesidad de priorizar el tratamiento con base en los riesgos individuales del paciente, a sus posibles beneficios y al costo de la intervención. Referencia: Kahn R et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28(9):2289-304. Kahn R et al. Diabetes Care 2005;28(9):2289-304. 63

Problemas con los criterios del síndrome metabólico No se percibe mayor riesgo por tener el “síndrome” que por cualquiera de sus componentes Transmite a los pacientes que tienen una enfermedad definida Le resta valor a la necesidad de priorizar el tratamiento con base en los beneficios, riesgos y al costo Puntos clave Sin embargo, existen críticas a esta definición: Los criterios son ambiguos e incompletos. La inclusión de la resistencia a la insulina como etiología unificadora es incierta. No hay una base clara para incluir o excluir otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. No se destaca el LDL-C, la edad, consumo de tabaco y antecedentes familiares como factores de riesgo CV importantes El riesgo cardiovascular relacionado con el “síndrome" no parece ser mayor que la suma de sus partes. Es decir, no parece haber un riesgo de “síndrome” por encima del riesgo de los componentes. El uso de la palabra transmite a los pacientes la idea de que tienen una enfermedad definida. Por último, el uso de la palabra le resta valor a la necesidad de priorizar el tratamiento con base en los riesgos individuales del paciente, a sus posibles beneficios y al costo de la intervención. Referencia: Kahn R et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28(9):2289-304. Kahn R et al. Diabetes Care 2005;28(9):2289-304. 64

¿Por qué concentrarse en el riesgo cardiometabólico? Un enfoque más integral a la atención del paciente Abarca las enfermedades y todos sus factores de riesgo Requiere que cada factor de riesgo se trate por separado. Un tratamiento para todo a menudo no es adecuado Puntos clave Si nos concentramos en el riesgo cardiometabólico en lugar del Síndrome Metabólico, esto nos permite adoptar un enfoque más integral al cuidado del paciente. Se consideran múltiples caminos de la enfermedad y factores de riesgo, los cuales facilitan la intervención temprana. Esto es fundamental, dado que se necesita una evaluación temprana y una intervención orientada a tratar y prevenir todos los factores de riesgo relacionados con las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. 65

Síndrome Metabólico 1 2 Enfermedad Cardiovascular Diabetes Tipo 2 Coexistencia de anormalidades metabólicas cuya presencia es un poderoso factor de riesgo para desarrollar: Enfermedad Cardiovascular 1 2 Diabetes Tipo 2 De Fronzo RA, Ferrannini E. Diabetes Care 1991;14:173

SM OMS ATP III DM ECV

SINDROME METABÓLICO CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO EGIR IDF ATP III

Definición americana del síndrome metabólico (al menos 3 de 5) Tensión arterial >130 / >85 mmHg Glucosa plasmática en ayunas >6,1 mmol/l (110 mg/dl) Triglicéridos >1,7 mmol/l (150 mg/dl) Perímetro abdominal >88 cm (>35” [mujeres]) o >102 cm (>40” [hombres]) HDL-C <1,3 mmol/l (50 mg/dl [mujeres]) o <1,0 mmol/l (40 mg/dl [hombres]) Punto clave El Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol en los Estados Unidos ha definido el Síndrome Metabólico como una colección de tres o más de los factores de riesgo ilustrados aquí. Referencia: Grundy SM et al. Definition of the Metabolic Syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference of Scientific Issues Related to Definitions. Circulation 2004;109(3):433-8. Grundy SM et al. Definition of the Metabolic Syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference of Scientific Issues Related to Definitions. Circulation 2004;109:433-8. 69

Definicion OMS de Sindrome Metabolico AL MENOS DOS DE: Anormal regulacion de la glucemia o diabetes Insulinorresistencia Aumento de la TA  140/90 mmHg  de los trigliceridos plasmaticos  1.7 mmol/l or 150 mg/dl y/o  HDL colesterol < 0.9 mmol/l or 35 mg/dl para hombres; < 1.0 mmol/l or 39 mg/dl para mujeres Obesidad central Relacion cintura-cadera > 0.90 hombres o , > 0.85 mujeres y/o BMI > 30 kg/m2 Microalbuminuria Excrecion urinaria  20 g/min o relacion albumina/ creatinina  30 mg/g Al menos uno de: IGT DM tipo 2 Insulinorresistencia* + The World Health Organization (WHO) recognizes that insulin resistance may be the common factor for the individual components of the Metabolic Syndrome. WHO recommends that the management of patients with hyperglycemia and other features of the Metabolic Syndrome should include not only blood-glucose control but also strategies for the management of other cardiovascular risk factors. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance; 1999. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance; 1999.

NCEP. Clasificacion Clinica del SINDROME METABOLICO Factor de riesgo Nivel definido Obesidad Abdominal Circunferencia de la cintura hombre > 102 cm (> 40 in) mujer > 88 cm (> 35 in) Trigliceridos  150 mg/dl ( 1.70 mmol/l) HDL colesterol hombre < 40 mg/dl (< 0.52 mmol/l) mujer < 50 mg/dl (< 1.29 mmol/l) Criteria developed by the National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) can be used to define the Metabolic Syndrome.1 An assessment of subjects enrolled in the ADOPT study suggested that there may be a lack of concordance between the NCEP and WHO criteria for the definition of the Metabolic Syndrome.2 The NCEP ATP III definition may be a more sensitive indicator of central obesity and insulin resistance and their attendant metabolic effects than the WHO definition, possibly due to the NCEP requirement for assessment of obesity by measuring waist circumference.2 1. National Institutes of Health. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Publication No. 02-5215: 2002. 2. Kahn et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1):A222, 952-P. Tension arterial  130/85 mmHg Glucemia en ayunas  110 mg/dl ( 6.12 mmol/l) National Institutes of Health. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Publication No. 02-5215: 2002.

IDF Consenso definición Sindrome Metabólico Nueva definición: Obesidad central: circunferencia de cintura  94 cm hombres europeos,  80 mujeres europeas, con valores específicos según etnias y otros grupos Más 2 de algunos de los siguientes 4 factores : Triglicéridos:  150 mg/dL (1.7 mmol/L) o tratamiento específico para esta anormalidad lipídica HDL-C: <40 mg/dL (1.03 mmol/L) en varones y <50 mg/dL (1.29 mmol/L) en mujeres o tratamiento específico para esta anormalidad lipídica Presión arterial:  130/85 mmHg o tratamiento específico de HTA previamente diagnosticada Glucemia plasmática en ayunas (FPG)  100 mg/dL (5.6 mmol/L) o diagnóstico previo de DM 2 In April 2005, the International Diabetes Federation (IDF) issued a global consensus statement presenting a new worldwide definition of the metabolic syndrome to facilitate early detection and more intensive management, in hopes of reducing the long-term risk of cardiovascular disease (CVD) and diabetes.1 The IDF panel included experts from six continents who specialize in diabetes, cardiology, lipidology, public health, epidemiology, genetics, metabolism, and nutrition. The metabolic syndrome, which includes diabetes or prediabetes, abdominal obesity, unfavorable lipid profile and hypertension, triples the risk of myocardial infarction or stroke and doubles mortality from these conditions. It also increases the risk of developing type 2 diabetes, if not already present, fivefold. Recent data from Australia and the U.S. suggest that up to one quarter of the adult population may have the metabolic syndrome.1 The new diagnostic criteria are central obesity, defined as waist equal to or more than 94 cm for males and 80 cm for females in Europids, and ethnic-specific levels in Chinese, Japanese and South Asians; together with two of the following: raised triglycerides of at least 1.7 mmol/L or 150 mg/dL; low HDL-cholesterol, defined as less than 1.04 mmol/L (40 mg/dL) in males and less than 1.29 mmol/L (50 mg/dL) in females; raised blood pressure of at least 130/85 mm Hg; and fasting hyperglycaemia, defined as glucose equal to or greater than 5.6 mmol/L (100mg/dL) or previous diagnosis of diabetes or impaired glucose tolerance.1 Reference 1. IDF Consensus Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome. www.idf.org. IDF Consensus Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome. www.idf.org. 72

X X X X X X X X X Existen serios problemas con la definición Discordancia en los criterios ATP III OMS EGIR IDF X X X Microalbuminuria Medición resist. a la insulina X X Intolerancia a los hidratos de carbono X X X Criterios “mayores” y “menores” X

Cuántos síndromes metabólicos hay? El Dx de SM según ATP III se puede obtener de 10 maneras diferentes Según IDF, se puede obtener de 6 maneras diferentes Según EGIR, se puede obtener de 12 maneras diferentes Según OMS, se puede obtener de 18 maneras diferentes Según AACE, se puede obtener de 18 maneras diferentes 64 fenotipos dan Dx de síndrome metabólico TODOS TIENEN LA MISMA ALTERACIÓN FISIOLÓGICA? TODOS TIENEN EL MISMO RIESGO CARDIOVASCULAR? TODOS TIENEN EL MISMO RIESGO DE DM2?

? ? “Prioridad” “Espera” 8.5% 25.2 % 3.6% 4.7 % Juan Pérez “EL SÍNDROME METABÓLICO PERMITE IDENTIFICAR, DENTRO DE LOS PACIENTES CON SOBREPESO, A AQUELLOS CON MAYOR RIESGO DE ECV Y DM2” 2 Pacientes sin diabetes, sin eventos previos Juan Pérez Hernán Gómez ? Síndrome metabólico No síndrome metabólico ? “Prioridad” “Espera” IMC: 27.5 Kg/m2 IMC: 27.5 Kg/m2 Edad: 48 años Edad: 59 años Col. Total: 175 mg/dL Col. Total: 231 mg/dL cHDL: 37 mg/dL cHDL: 41 mg/dL Fuma: NO Fuma: SI TAS: 140 mmHg TAS: 140 mmHg Tto para TA: SI Tto para TA: SI Perímetro cintura: 92 cm Perímetro cintura: 88 cm Glucemia de ayuno: 95 mg/dL Glucemia de ayuno: 98 mg/dL RIESGO DE UN EVENTO CARDIOVASCULAR A 10 AÑOS: RIESGO DE UN EVENTO CARDIOVASCULAR A 10 AÑOS: 8.5% 25.2 % RIESGO DE DESARROLLAR DM2 A 10 AÑOS: RIESGO DE DESARROLLAR DM2 A 10 AÑOS: 3.6% 4.7 %

El mejor tratamiento para el síndrome metabólico: Mudarse a un país con una definición diferente! Mujer PCint=92 cm PCad=105 cm SM ICC=0.87 No WHO TG=285 mg/dL WHO cHDL=43 mg/dL Mujer TA=140/90 mmHg WHO PCint=92 cm Gluc=97 mg/dL ATP III No criterio mayor WHO PCad=105 cm ICC=0.87 TG=285 mg/dL ATP III cHDL=43 mg/dL ATP III TA=140/90 mmHg ATP III Gluc=97 mg/dL

MUCHAS GRACIAS