INCIDENCIA Y CARACTERÍSTICAS DE LA TUBERCULOSIS ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON ANTI-TNF García-Rodríguez J.F., Gómez Buela I., Lijó Carballeda C., García Alén D., Álvarez-Díaz H., Mariño-Callejo A., Sesma Sánchez P. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol. Esta obra está publicada bajo una Atribución-No Comercial-Sin Derivadas 3.0 España de Creative Commons. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/.

Introducción: La tuberculosis (TB) en pacientes a tratamiento con anti-TNF tiene una incidencia y una presentación diferentes a la de la población general. Objetivo: Conocer la incidencia y características de la TB diagnostica en pacientes a tratamiento con anti-TNF.

Métodos: Análisis de los casos nuevos de TB diagnosticados entre 1999-2012 en el área sanitaria (200.000 habitantes). Análisis de los pacientes seguidos de forma prospectiva en una consulta monográfica. Para cada caso de TB diagnosticado en el área se recogieron datos sobre: sexo, edad, antecedente de TB, coinfección por VIH, tratamiento anti-TNF, método diagnóstico y localización de la enfermedad. Para los pacientes seguidos en consulta se recogieron además: factores de riesgo para desarrollar TB, contacto con TB pulmonar, vacunación con BCG, Mantoux previo, datos de la clínica, pruebas complementarias y tratamiento. Para conocer el número de pacientes que recibieron algún tratamiento con anti-TNF se solicitó un listado de los pacientes al Servicio de Farmacia. Análisis estadístico: se describen y comparan las características de la TB en pacientes (VIH negativos) que recibieron tratamiento con anti-TNF frente a las de los pacientes no tratados con anti-TNF. Las variables cualitativas se compararon mediante un test de Chi cuadrado y prueba exacta de Fisher, y las variables cuantitativas con la prueba U de Mann-Whitney.

Resultados: Se diagnosticaron 951 casos de TB, 674 (71%) de ellos fueron seguidos en la consulta. La incidencia descendió desde 58,5/100.000 hab. en 1999 hasta 19/100.000 hab. en el año 2012. Recibieron tratamiento con algún anti-TNF en el área sanitaria 540 pacientes: Anti-TNF Nº Infliximab 186 Adalimumab 290 Etanercept 145 Otros 49 Total 670 5 pacientes desarrollaron TB. Incidencia  28,3 veces mayor que la incidencia media en la población general en el período de estudio (32,7/100.000 habitantes).

Caso 1. Mujer de 49 años, con AR de 2 años de evolución tratada con MTX/Prednisona. Pre (abril 2009): Mantoux y Booster negativos. Diciembre 2009: Adalimumab A los 7 meses: Síndrome general + dolor pleurítico. Cicatriz de BCG. Mantoux 20 mm. Líquido pleural: empiema, ADA 174, cultivo negativo. BAAR negativo. Cultivo LW: negativo. Rx tórax mayo 2008 Rx tórax julio 2010 TC tórax (civ) julio 2010

TC tóraco-abdominal febrero 2009 Caso 2: Mujer de 57 años, con colitis ulcerosa y espondilo-artropatía HLAB27+: tratamiento con 5-ASA y Azatioprina. Pre (mayo 2008): Mantoux y Booster negativos. Infliximab A los 7 meses : Sd. General + Dolor pleurítico. Cicatriz de BCG. Mantoux 30 mm. Esputos y orinas seriadas: BAAR negativo. Cultivo LW negativo. Rx tórax diciembre 2008 TAC toraco-abdominal: nódulo bien delimitado de 1,7 Cm en segmento anterior LSD, imágenes de árbol en brote en LSD, LII, segmento VI LII y LID, adenopatías mediastínicas. Lesiones milimétricas hipodensas en bazo. Aumento de densidad de grasa omental y nodularidad de la totalidad del epiplon mayor, no ascitis. Adenopatías en fosa ilíaca derecha y engrosamiento de la pared del sigma. TC tóraco-abdominal febrero 2009 Rx tórax febrero 2009

TC tóraco-abdominal noviembre 2011 Caso 3: Varón de 67 años, AR en tratamiento con corticoides y MTX. Pre (marzo 2010): Mantoux y Booster negativos. Adalimumab A los 8 meses: Sd. General + fiebre + diaforesis. No cicatriz de BCG. Mantoux: negativo. Esputos y orinas seriadas: BAAR negativo. FBC (BAS, BAL y Biopsia con PCR): BAAR y cultivo negativos. Cultivo de esputos y orinas: M. tuberculosis. Rx tórax noviembre 2011 TAC toraco-abdominal: patrón miliar, adenopatías mediastínicas, ligera hepatomegalia, Lesiones hipodensas periféricas en bazo. TC tóraco-abdominal noviembre 2011

Caso 4: Varón de 45 años. E. Crohn con afectación perianal severa. Pre (0ctubre 2006): Mantoux negativo, Booster?. Rx tórax: normal. Infliximab A los 9 meses: Sd. General, diaforesis, dolor abdominal y ascitis. Cicatriz de BCG. Mantoux: negativo, efecto Booster 15 mm. Rx tórax: normal. Líquido ascítico (Ex MN, ADA114), pleural y orinas seriadas: BAAR y cultivos negativos. Biopsia epiplon: granulomas necrotizantes, BAAR negativo, cultivo: M. tuberculosis TAC abdominal: ascitis moderada en pelvis y entre asas intestinales, aumento de densidad de la grasa mesentérica y omento, con imágenes nodulares puntiformes, no adenopatías, engrosamiento parietal en la válvula ileocecal y asas intestinales, derrame pleural bilateral.

Pre (Noviembre 2004): Mantoux negativo, Booster? Rx tórax: normal. Caso 5: Varón de 73 años: Espondilitis anquilosante HLAB27 positiva y uveítis, en 1991 tratado con Salazopirina y corticoides. Pre (Noviembre 2004): Mantoux negativo, Booster? Rx tórax: normal. Febrero 2005: Etanercept. Julio 2007 Adalimumab A los 5 años: Distensión abdominal. No cicatriz BCG. Mantoux: negativo. Rx tórax normal. Eco abdominal: ascitis. Líquido ascítico: exudado, predominio MN, ADA 181, BAAR negativo. Biopsia peritoneal: granulomas no necrotizantes, BAAR positivo. Cultivo de líquido ascítico: M. tuberculosis. TAC abdominal: ascitis, adenopatías.

Características de la TB en pacientes a tratamiento con anti-TNF Resultados: Mantoux pre Nº pac. Positivo Negativo 5 Realizada en otras consultas. 3 con efecto Booster negativo. Sexo Nº pac. Varón 3 Mujer 2 Edad 58,6 ±12,4 años T post-tto Nº pac. 5 años 1 7,7±0,96 meses 4 Vacuna BCG Nº pac. Sí 3 No 2 Localización Nº pac. Pleural 1 Peritoneal 2 Miliar Contacto TB Nº pac. Sí No 5 4 casos se trataron con pauta 9HR2Z y uno con pauta 6HR2 (el caso 3). Todos curaron, seguimiento a 3,4 ±1,6 años (amplitud 1,4 - 5,7 años).

y sin tratamiento anti-TNF Características de la TB en pacientes con y sin tratamiento anti-TNF Variable Anti-TNF n=5 (%) Sin anti-TNF n=669 (%)n RR (IC 95%) p Sexo varón 3 (60) 364 (54,4) NS Edad 58,2±11,8 vs 43,7±20,1 0.08 TB pleural 1 (20) 114 (17) Tb miliar 2 (40) 24 (3,6) 17,9 (2,9-112,2 ) 0.013 TB peritoneal 8 (1,2) 55 (8,1-375,2 ) 0,002

Conclusiones: La incidencia de TB en pacientes con tratamiento anti-TNF fue 28 veces mayor que en la población general. La TB se presentó a los pocos meses de iniciar el tratamiento con anti-TNF, posiblemente por reactivación de una infección TB latente no identificada de forma correcta. La TB fue con mayor frecuencia de localización miliar y peritoneal.