ENSAYOS CLINICOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN EN INSUFICIENCIA CARDIACA PARA MÉDICOS RESIDENTES DE LA COMUNIDAD DE ARAGÓN La integración de problemas asistenciales complejos y la investigación clínica ENSAYOS CLINICOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA Grupo de Trabajo de Medicina Interna en Insuficiencia Cardiaca ZARAGOZA 13 y 14 de DICIEMBRE 2005

INTRODUCCION NUMERO DE INGRESOS EN MEDICINA INTERNA SEGÚN GRD 127 Y 544 (fuente: memoria HCU)

ESTUDIOS DE INTERVENCION Se introduce el elemento a estudio Existencia de aleatorización y grupo control Regulaciones éticas y legales Se dividen en 4 fases: Fase I: estudio de tolerabilidad (generalmente en sanos) Fase II: farmacodinámica y farmacocinética Fase III: evalúan la seguridad y eficacia en condiciones de uso habituales Fase IV: nuevos usos y vigilancia de efectos

ENSAYOS CLINICOS Fuente de evidencia Principal objetivo: demostrar eficacia Se busca la evaluación de fármacos más que de pacientes Saber si un fármaco es superior a placebo no es garantía de eficacia en un paciente concreto Validez externa

DE LA EFICACIA A LA EFECTIVIDAD ENSAYO CLINICO PRACTICA CLINICA PACIENTES 100-1000 10000-10.000.000 PROBLEMA A ESTUDIO Bien definido Enfermedades asociadas DURACION Días-semanas Días-años POBLACION Homogénea (criterios de exclusión) Heterogénea OTROS TRATAMIENTOS Se evitan Polimedicados DOSIS Fijas Variables FORMA DE USO Continua Intermitente SEGUIMIENTO Riguroso en paciente bien informada Menos riguroso en paciente menos informado

CRITEROS DE EXCLUSION % de ensayos clínicos

MEDIA DE EDAD % DE VARONES TRATAMIENTO AL ALTA IECA / ARA II: 59% 84-96 78-83 73-77 44-72 % DE VARONES TRATAMIENTO AL ALTA IECA / ARA II: 59% ANTICOAGULACION: 40% (de los pacientes con fibrilación auricular) BB: 8.4% ESPIRONOLACTONA: 34.9% HCU SOLVD CIBIS II

MODELO CARDIORRENAL CARDIOCIRCULATORIO NEUROHORMONAL diuréticos CARDIOCIRCULATORIO inotrópos vasodilatadores NEUROHORMONAL IECAs beta bloqueantes MODELOS TEORICOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA

Lancet 2005; 365: 1877

DIURETICOS Actúan sobre la retención de Na+ y H2O En estudios a corto plazo: mejoría sintomática mejoran la tolerancia al esfuerzo No existen estudios a largo plazo que evalúen sus efectos sobre morbi-mortalidad

IECA CONSENSUS SOLVD Año 1987 1991 Nº pacientes 253 2569 Grado funcional D/IV C/II-IV Mortalidad grupo control 52 15.7 Tratamiento previo espironolactona ninguno Tratamiento añadido Enalapril 20mg/12h Enalapril 10 mg/12h Duración estudio (años) 0.5 3.5 Objetivo primario mortalidad Reducción del objetivo 40 16 Eventos que se previenen tratando 1000 sujetos Mortalidad 146 45 Reingresos 96 Combinado 108

IECA Efecto probado en más de 30 ensayos (10.000 pacientes) Reducen muerte, hospitalización y desarrollo de enfermedad sintomática Se les supone efecto de clase, aunque se recomienda emplear aquellos que han sido evaluados

IECAS E INSUFICIENCIA CARDIACA Fármaco Dosis diana Captopril 50-100 mg / 8 horas Enalapril 10-20 mg / 12 horas Lisinopril 20-40 mg / día Ramipril 5-10 mg / día Quinapril 20 mg / 12 horas Trandolapril 4 mg / día Fosinopril 40 mg / día

CIBIS-2 MERIT-HF COPERNICUS BETA BLOQUEANTES CIBIS-2 MERIT-HF COPERNICUS Año 1999 2001 Nº pacientes 2647 3991 2289 Grado funcional C/III-IV C/II-IV Mortalidad grupo control 13.2 11 19.7 Tratamiento previo IECA Tratamiento añadido Bisoprolol 10mg/d Metoprolol 200 mg/d Carvedilol 25 mg/12h Duración estudio (años) 1.3 1 0.87 Objetivo primario mortalidad Reducción del objetivo 34 35 Eventos que se previenen tratando 1000 sujetos Mortalidad 55 36 Reingresos 56 46 65 Combinado 63 81

BETABLOQUEANTES Dianas de los betabloqueantes receptores β1 y β2 favorece la apoptosis por aumento del Ca y AMP intracelular receptores α1 favorece la hipertrofia de los mocitos receptores α y β efecto proaaritmogénico y fibrogénico Efecto en el remodelado cardiaco a partir de 3-6 meses mejora la FEVI disminución de volumen, diámetro y masa miocárdica

BETABLOQUEANTES Dosis diana Bisoprolol 10 mg / día Carvedilol 50-100 mg / 12 horas Metoprolol CR/XL 200 mg / día

Muerte cardiovascular y reingreso por IC ARA II Val-HeFT CHARM alternativo CHARM añadido Año 2001 2003 Nº pacientes 5010 2028 2548 Grado funcional C/II-IV C/III-IV Mortalidad grupo control 8 12.6 10.6 Tratamiento previo IECA BB IECA + BB Tratamiento añadido Valsartan 160 mg/12h Candesartan 32 mg/d Duración estudio (años) 1.9 2.8 3.4 Objetivo primario Morbimortalidad Muerte cardiovascular y reingreso por IC Reducción del objetivo 13 23 15 Eventos que se previenen tratando 1000 sujetos Mortalidad 30 28 Reingresos 35 78 47 Combinado 33 39

ARA II Situaciones a considerar ¿Beneficio respecto a aldosterona? intolerancia a IECA tos y angioedema incidencia similar de hipotensión, disfunción renal e hiperpotasemia pacientes en tratamiento con IECA y BB y permanecen sintomáticos ¿Beneficio respecto a aldosterona?

ARA II Dosis diana Candesartan 32 mg / día Valsartan 320 mg / día

EPLERENONA Estudio EPHESUS IC post-IAM

ESPIRONOLACTONTONA (RALES) Espironolactona 25-50 mg/d DIGOXINA (DIG) Año 1999 1997 Nº pacientes 1663 6800 Grado funcional C/III-IV Mortalidad grupo control 25 11 Tratamiento previo IECA Tratamiento añadido Espironolactona 25-50 mg/d Digoxina Duración estudio (años) 2 3.1 Objetivo primario Mortalidad Reducción del objetivo 30 Eventos que se previenen tratando 1000 sujetos 113 Reingresos 95 79 Combinado 73

HIDRALAZINA Y NITRATOS La primera terapia que demostró reducción en la mortalidad (V-HeFT; 1986) Peores resultados al compararlos con IECA En pacientes de raza negra asociado a IECA y BB ha demostrado reducir mortalidad (estudio reducido y no extrapolable) Mala tolerancia por efectos secundarios (cefalea y mareos)

INSUFICIENIA CARDIACA AGUDA NESETIRIDE (Natecor®) Análogo sintético del BNP para admón. iv Comparado con solinitrina (VMAC) y dobutamina (PRECEDENT) Mejores resultados (hemodinámicos y clínicos) Valorar coste-efectividad LEVOSIMENDAN (Sindax®) Inótropo positivo que aumenta la sensibilidad de la TnC por el Ca2+ Comparado con dobutamina (LIDO) presenta mejores resultados hemodinámicos, clínicos y pronósticos 2 estudios para valorar eficacia (REVIVE) y efectividad (SURVIVE)

INSUFICIENCIA CARDIACA CON FRACCION DE EYECCION CONSERVADA Ninguno de los fármacos empleados ha sido evaluado en ensayos clínicos CHARM-preserve: reducción en el riesgo de reingresos En espera de resultados I-PRESERVE PEP-CHF SENIORS (subgrupo con FEC) TOPCAT

RESINCRONIZACION CARDIACA Indicado en pacientes con BRI Estudios COMPANION (2004) y CARE-HF (2005) Mejoría en parámetros hemodinámicas, calidad vida, y mortalidad Asociados a DAI mejoran las cifras

DESFIBRILADOR AUTOMATICO IMPLANTABLE SCD-HeFT (2005) Pacientes con miocardiopatía dilatada o isquémica en riesgo de arritmias malignas Uso en prevención secundaria

ASISTENCIA VENTRICULAR MECANICA Estudio REMATCH (N Engl J Med 2001) Pacientes con IC terminal Mejora de la supervivencia Inconvenientes: tiempo limitado complicaciones derivadas

OTROS FARMACOS OMAPATRILATO Comparado frente a enalapril (OVERTURE) y lisinopril (IMPRESS) No superioridad y sí aumento de efectos secundarios

OTROS FARMACOS OMAPATRILATO BOSENTAN Y TEZOSENTAN Comparado frente a enalapril (OVERTURE) y lisinopril (IMPRESS) No superioridad y aumento de efectos secundarios BOSENTAN Y TEZOSENTAN Suspendidos por mayor incidencia de efectos adversos Aprobado su empleo en HTTP primaria avanzada (bosentan)

OTROS FARMACOS OMAPATRILATO BOSENTAN Y TEZOSENTAN ETANERCEPT Comparado frente a enalapril (OVERTURE) y lisinopril (IMPRESS) No superioridad y aumento de efectos secundarios BOSENTAN Y TEZOSENTAN Suspendidos por mayor incidencia de efectos adversos Aprobado su empleo en HTTP primaria avanzada (bosentan) ETANERCEPT A largo plazo se elevan las concentraciones de TNF Actualmente en estudio la pentoxifilina (inhibidor de citoquinas) INHIBIDORES DE VASOPRESINA Conivaptan y Tolvaptan Estudios muy preliminares

CONCLUSIONES Evidencia centrada en los pacientes con disfunción sistólica Eficacia es distinto a efectividad Lectura crítica Necesidad de nuevos tratamientos

ZARAGOZA 13 y 14 de DICIEMBRE 2005 PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN EN INSUFICIENCIA CARDIACA PARA MÉDICOS RESIDENTES DE LA COMUNIDAD DE ARAGÓN La integración de problemas asistenciales complejos y la investigación clínica Grupo de Trabajo de Medicina Interna en Insuficiencia Cardiaca ZARAGOZA 13 y 14 de DICIEMBRE 2005