Best Response Best Overall Response a MPR-R N = 152 MPR N = 153 MP N = 154 P Value (MPR-R vs. MP) ORR77%67%49%<0.001 CR b 18%13%5%<0.001 ≥ VGPR c 32%33%11%<0.001 PR45%34%37%--- Progressive Disease0%1%0%--- Median time to first response, months <0.001 a. As measured using EBMT criteria 1 b. Immunofixation negative with or without bone marrow confirmation c. VGPR: >90% reduction in M-protein

Progression-Free Survival First Interim Analysis 50% Reduced Risk in PFS Overall Survival

Guías de tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con mieloma múltiple. J. de la Rubia Mérida, noviembre de 2009 J. de la Rubia Mérida, noviembre de 2009

El 80% de los pacientes con MM tiene lesiones óseas radiológicamente visibles. Hasta el 90% de los pacientes presentan destrucción ósea, cifra que llegaría el 100% si se emplearan técnicas de resonancia magnética (RM) o evaluación microscópica. En la experiencia del GEM el 43% de los pacientes presentaban complicaciones esqueléticas en el momento del diagnóstico. El 80% de los pacientes con MM tiene lesiones óseas radiológicamente visibles. Hasta el 90% de los pacientes presentan destrucción ósea, cifra que llegaría el 100% si se emplearan técnicas de resonancia magnética (RM) o evaluación microscópica. En la experiencia del GEM el 43% de los pacientes presentaban complicaciones esqueléticas en el momento del diagnóstico. Enfermedad ósea en mieloma,

Las lesiones más frecuentes son: fracturas vertebrales (21%), necesidad de radioterapia ósea (14%), fracturas no vertebrales (10%), hipercalcemia (8%), compresión espinal (8%) y necesidad de cirugía ósea (5%). La frecuencia acumulada de lesiones asciende hasta el 60-70% durante la evolución de la enfermedad en pacientes sin tratamiento con bisfosfonatos (BF). Por último, estas lesiones implican un deterioro de la calidad de vida y un incremento en el consumo de recursos sanitarios. Las lesiones más frecuentes son: fracturas vertebrales (21%), necesidad de radioterapia ósea (14%), fracturas no vertebrales (10%), hipercalcemia (8%), compresión espinal (8%) y necesidad de cirugía ósea (5%). La frecuencia acumulada de lesiones asciende hasta el 60-70% durante la evolución de la enfermedad en pacientes sin tratamiento con bisfosfonatos (BF). Por último, estas lesiones implican un deterioro de la calidad de vida y un incremento en el consumo de recursos sanitarios. Enfermedad ósea en mieloma,

MM: Tratamiento de la afección esquelética RadioterapiaVertebroplastia/CifoplastiaCirugíaBisfosfonatos A diferencia de otras neoplasias con afectación esquelética, en el mieloma múltiple la mayoría de las lesiones óseas no mejoraran aunque el paciente alcance remisión. El mecanismo responsable de la disminución de la formación de hueso en las lesiones líticas en estos pacientes no es bien conocido.

Actualmente, los bisfosfonatos suponen la única terapia de inhibición de la resorción ósea en los pacientes con mieloma Enfermedad ósea en mieloma

Revisar la evidencia clínica en el uso de bisfosfonatos en pacientes con mieloma múltiple según las últimas recomendaciones del Grupo Español de Mieloma (GEM, 2009) Bisfosfonatos en mieloma múltiple

ResultadosResultados Indicaciones de los BF Los BF están indicados en MM con lesiones osteolíticas, fracturas patológicas o hipercalcemia (Nivel de evidencia A). Los BF están indicados en MM sintomático con osteopenia u osteoporosis severa (Nivel C). Se puede asociar tratamiento con BF en MM sintomático en ausencia de lesiones visibles en la radiología simple si hay zonas afectadas con alteraciones en la RM o TC (Nivel D). No se recomienda emplear BF en GMSI y mieloma asintomático (Nivel C). Indicaciones de los BF Los BF están indicados en MM con lesiones osteolíticas, fracturas patológicas o hipercalcemia (Nivel de evidencia A). Los BF están indicados en MM sintomático con osteopenia u osteoporosis severa (Nivel C). Se puede asociar tratamiento con BF en MM sintomático en ausencia de lesiones visibles en la radiología simple si hay zonas afectadas con alteraciones en la RM o TC (Nivel D). No se recomienda emplear BF en GMSI y mieloma asintomático (Nivel C).

ResultadosResultados Potencia in vitro De mayor a menor potencia, es: ZOL > minodronato > RIS > IBA > incadronato > alendronato > PAM. El BF que ha demostrado tener mayor potencia in vivo e in vitro es ZOL (Nivel A). Potencia in vitro De mayor a menor potencia, es: ZOL > minodronato > RIS > IBA > incadronato > alendronato > PAM. El BF que ha demostrado tener mayor potencia in vivo e in vitro es ZOL (Nivel A).

ResultadosResultados Eficacia clínica real Control de la hipercalcemia. Recomendación: Tanto CLO como PAM o ZOL han demostrado ser eficaces en la reducción de la hipercalcemia. ZOL controla esta complicación mejor que PAM y éste mejor que CLO (Nivel A). Prevención de CREs. Recomendación: La administración de BF es una parte integral del tratamiento de los pacientes con MM con lesiones osteolíticas (Nivel A) u osteoporosis (Nivel C). Control del dolor. Recomendación: ZOL, PAM o CLO son útiles en el control del dolor óseo en pacientes con MM. Su administración debe acompañarse de tratamiento analgésico según recomendaciones de la OMS (Nivel B). Eficacia clínica real Control de la hipercalcemia. Recomendación: Tanto CLO como PAM o ZOL han demostrado ser eficaces en la reducción de la hipercalcemia. ZOL controla esta complicación mejor que PAM y éste mejor que CLO (Nivel A). Prevención de CREs. Recomendación: La administración de BF es una parte integral del tratamiento de los pacientes con MM con lesiones osteolíticas (Nivel A) u osteoporosis (Nivel C). Control del dolor. Recomendación: ZOL, PAM o CLO son útiles en el control del dolor óseo en pacientes con MM. Su administración debe acompañarse de tratamiento analgésico según recomendaciones de la OMS (Nivel B).

ResultadosResultados Inicio del tratamiento Una vez establecida la indicación conviene iniciar la administración de los BF en las primeras etapas del tratamiento general del MM (Nivel D).Dosificación Las dosis de CLO son de mg/6 horas. PAM i.v. se administra en dosis de 90 mg en infusión de al menos 2 horas cada 4 semanas. ZOL es eficaz en dosis de 4 mg en infusión de 15 minutos cada 4 semanas; aunque dosis menores (2 mg) han mostrado cierta eficacia, ésta parece ser menor, mientras que dosis mayores son tóxicas. Inicio del tratamiento Una vez establecida la indicación conviene iniciar la administración de los BF en las primeras etapas del tratamiento general del MM (Nivel D).Dosificación Las dosis de CLO son de mg/6 horas. PAM i.v. se administra en dosis de 90 mg en infusión de al menos 2 horas cada 4 semanas. ZOL es eficaz en dosis de 4 mg en infusión de 15 minutos cada 4 semanas; aunque dosis menores (2 mg) han mostrado cierta eficacia, ésta parece ser menor, mientras que dosis mayores son tóxicas.

ResultadosResultados Dosificación según función renal La dosis de BF debe ajustarse según el grado de función renal (Nivel C). Dosificación según función renal La dosis de BF debe ajustarse según el grado de función renal (Nivel C). IFG (mL/min) Cr (mg/dL) CLO (mg) PAM (mg) ZOL (mg) > 80 <1, ; 2 horas ,15-1, ,5-1, ; 4 horas 3, ,7-2,1 No recomendado 60; 4 horas 3, ,1-2,7 No recomendado 3 < 30 >2,7

ResultadosResultados Pauta del tratamiento PAM y ZOL se deben administrar por vía i.v., una infusión cada 4 ± 1 semanas, y CLO por vía oral en cuatro tomas diarias (Nivel A). Duración del tratamiento La duración del tratamiento con BF en pacientes con MM debe ser de dos años (Nivel C). Está indicado reiniciar el tratamiento en el caso de que un paciente que ya no estaba recibiendo BF progrese y tenga enfermedad ósea (Nivel D). Pauta del tratamiento PAM y ZOL se deben administrar por vía i.v., una infusión cada 4 ± 1 semanas, y CLO por vía oral en cuatro tomas diarias (Nivel A). Duración del tratamiento La duración del tratamiento con BF en pacientes con MM debe ser de dos años (Nivel C). Está indicado reiniciar el tratamiento en el caso de que un paciente que ya no estaba recibiendo BF progrese y tenga enfermedad ósea (Nivel D).

ResultadosResultados Monitorización del tratamiento Los pacientes que reciben tratamiento con BF deben ser seguidos clínicamente y deben realizarse determinaciones del nivel de creatinina y electrolitos en suero y de albúmina en orina (Nivel B). El uso de biomarcadores en el diagnóstico y monitorización del MM solo se recomienda dentro de ensayos clínicos (Nivel B). La radiología simple convencional con seriada ósea sigue siendo el método estándar para evaluar la enfermedad ósea (Nivel C). La RM puede ser de utilidad, en especial cuando hay sospecha de complicaciones óseas en ausencia de lesiones osteolíticas (Nivel D). Monitorización del tratamiento Los pacientes que reciben tratamiento con BF deben ser seguidos clínicamente y deben realizarse determinaciones del nivel de creatinina y electrolitos en suero y de albúmina en orina (Nivel B). El uso de biomarcadores en el diagnóstico y monitorización del MM solo se recomienda dentro de ensayos clínicos (Nivel B). La radiología simple convencional con seriada ósea sigue siendo el método estándar para evaluar la enfermedad ósea (Nivel C). La RM puede ser de utilidad, en especial cuando hay sospecha de complicaciones óseas en ausencia de lesiones osteolíticas (Nivel D).

ResultadosResultados Seguridad y efectos adversos Los BF orales tienen una elevada toxicidad GI y deben tomarse de la manera adecuada para prevenirla (Nivel A). Los BF endovenosos producen con relativa frecuencia reacciones agudas en forma de cuadros pseudogripales, especialmente tras la primera infusión, que no contraindican la continuación del tratamiento (Nivel B). Se deben monitorizar periódicamente los electrolitos, la creatinina y la albuminuria (Nivel B). Se deben administrar suplementos de calcio y vitamina D para prevenir la hipocalcemia (Nivel B). Seguridad y efectos adversos Los BF orales tienen una elevada toxicidad GI y deben tomarse de la manera adecuada para prevenirla (Nivel A). Los BF endovenosos producen con relativa frecuencia reacciones agudas en forma de cuadros pseudogripales, especialmente tras la primera infusión, que no contraindican la continuación del tratamiento (Nivel B). Se deben monitorizar periódicamente los electrolitos, la creatinina y la albuminuria (Nivel B). Se deben administrar suplementos de calcio y vitamina D para prevenir la hipocalcemia (Nivel B).

ResultadosResultados Seguridad y efectos adversos Es conveniente ajustar la dosis de BF en función del aclaramiento de creatinina (Nivel B). Se debe interrumpir el tratamiento si aparece deterioro de la función renal o albuminuria (Nivel B). Se desaconseja el uso de BF en la insuficiencia renal grave, excepto cuando ésta es debida a hipercalcemia de origen tumoral (Nivel B). Seguridad y efectos adversos Es conveniente ajustar la dosis de BF en función del aclaramiento de creatinina (Nivel B). Se debe interrumpir el tratamiento si aparece deterioro de la función renal o albuminuria (Nivel B). Se desaconseja el uso de BF en la insuficiencia renal grave, excepto cuando ésta es debida a hipercalcemia de origen tumoral (Nivel B).

ResultadosResultados Seguridad y efectos adversos. ONM Los pacientes deben ser examinados y educados respecto a su higiene dental (Nivel C). Si hay condiciones dentales de alto riesgo, deberán ser resueltas antes de empezar el tratamiento con BF (Nivel C). Tras iniciar el tratamiento, se evitarán procedimientos dentales invasivos innecesarios y se monitorizará el estado bucodental anualmente (Nivel D). El estado de la salud bucodental del paciente debe ser seguida por el hematólogo y especialista bucodental (Nivel D). Los procedimientos dentales inevitables deberán afrontarse de forma conservadora (Nivel C). Seguridad y efectos adversos. ONM Los pacientes deben ser examinados y educados respecto a su higiene dental (Nivel C). Si hay condiciones dentales de alto riesgo, deberán ser resueltas antes de empezar el tratamiento con BF (Nivel C). Tras iniciar el tratamiento, se evitarán procedimientos dentales invasivos innecesarios y se monitorizará el estado bucodental anualmente (Nivel D). El estado de la salud bucodental del paciente debe ser seguida por el hematólogo y especialista bucodental (Nivel D). Los procedimientos dentales inevitables deberán afrontarse de forma conservadora (Nivel C).

ResultadosResultados Seguridad y efectos adversos. ONM La suspensión temporal de los BF debería ser considerada 2-3 meses antes de algún procedimiento invasivo y mantenerse hasta la completa cicatrización de la herida (Nivel D). El tratamiento inicial de la ONM debería incluir la suspensión del BF hasta que se produzca una cicatrización completa (Nivel C). La decisión de reiniciar BF debería ser individualizada (Nivel D). El médico debe sopesar las ventajas e inconvenientes de la administración de tratamiento con BF en todos los pacientes, especialmente en el caso de enfermedad en recaída o refractaria (Nivel D). Seguridad y efectos adversos. ONM La suspensión temporal de los BF debería ser considerada 2-3 meses antes de algún procedimiento invasivo y mantenerse hasta la completa cicatrización de la herida (Nivel D). El tratamiento inicial de la ONM debería incluir la suspensión del BF hasta que se produzca una cicatrización completa (Nivel C). La decisión de reiniciar BF debería ser individualizada (Nivel D). El médico debe sopesar las ventajas e inconvenientes de la administración de tratamiento con BF en todos los pacientes, especialmente en el caso de enfermedad en recaída o refractaria (Nivel D).

ConclusionesConclusiones El tratamiento con bisfosfonatos es parte esencial del manejo del paciente con mieloma. La duración del tratamiento con bisfosfonatos debe ser de dos años. El empleo de bisfosfonatos intravenosos garantiza mejor el cumplimiento del tratamiento. Debe controlarse la función renal en los pacientes en tratamiento con ácido zoledrónico. La administración de bisfosfonatos debe ir precedida de una revisión bucodental. El tratamiento con bisfosfonatos es parte esencial del manejo del paciente con mieloma. La duración del tratamiento con bisfosfonatos debe ser de dos años. El empleo de bisfosfonatos intravenosos garantiza mejor el cumplimiento del tratamiento. Debe controlarse la función renal en los pacientes en tratamiento con ácido zoledrónico. La administración de bisfosfonatos debe ir precedida de una revisión bucodental.