HEV y Transplante Novedades Dra María Silvina Munné Biología Molecular de Hepatitis Virales Servicio Hepatitis y Gastroenteritis Laboratorio Nacional de Referencia para Hepatitis Virales. INEI-ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”.

Virus de Hepatitis E (HEV) Virus desnudo,RNA cadena simple, polaridad + Transmisión fecal-oral. G1 G2 G3 G4 Teo, CG. Hepatitis E. Cap 3. Libro Amarillo p/ Viajeros Internacionales. CDC. 2012. Holla et al. Sem Liv Dis 2013

Presentación clínica de la infección por HEV Kamar y col. Clin Microb Rev.2014. 27:116-38

Distribución de subgenotipos del HEV en Argentina 2004/2013 2008 2010 2012 2009? 2013 2005 2013? 2011 1a 3a 3i humanos 3i cerdos 3b 2008 al 13 2000 al 13 2002 2013?

Infección con genotipo 3 del HEV Manifestaciones clínicas que involucran al hígado: Infección inaparente o asintomática Hepatitis anictérica (alteraciones bioquímicas) Hepatitis ictérica (similar a otras hepatitis virales) Hepatitis aguda sobre crónica Hepatitis severa que puede llegar a FHF Hepatitis crónica en inmunosuprimidos Manifestaciones clínicas extrahepáticos Subdiagnóstico en Argentina

Características clínicas HEV HEV en países en desarrollo HEV en países desarrollados Epidemiología Genotipo 1 y 2 3 y 4 Reservorio Humano Zoonosis; cerdos ppalmente.Tb otras Transmisión Fecal-oral; agua contaminada Fecal-oral; alimentos; exp directa Transm.xsangre Si Seroprevalencia Baja <15a.↑>15-30 años ↑ sostenido con la edad Incidencia Variable. Bangladesh64/1000/a Variable. S de Francia 3/100 a USA 7/1000/a Brotes Si, con miles de casos No. Ocasionalmente pequeños grupos x alimentos Tasa de ataque ~ 1/2 67 a 98% asintomáticos Trans persona-persona Muy limitada No Estacionalidad Si. Inundaciones/monzones Infección en viajeros a zonas endémicas Si. Bien caracterizado Emergiendo a partir de zonas de mayor endemicidad Características clínicas Edad de infección(a) 15-30 >50 Sexo (M/F) 2:1 >3:1 Curso clínico la mayoría autolimitado Complicaciones neurolog Muerte en embarazadas Si.20-25% en 3er trim Infección crónica Si.solo genotipo 3 Carga de enfermedad 3.4 millones casos/año 70.000 muertes 3.000 muertes fetales Desconocido Adaptado de Kamar y col. Clin Microb Rev.2014 27:116-38

Diagnóstico? Infección asintomática Diagnóstico diferencial Falla hepática aguda o subaguda.Gralm pacientes con enfermedades de base Diagnóstico diferencial Virus hepatotropos Inducida x drogas Autoinmune EBV Diagnóstico? Hepatitis aguda leve/ moderada autolimitada Sindromes neurológicos Enf leve, síntomas inespecíficos Infección asintomática Adaptado de Dalton y colab. Sem Liv Dis 2013

Adaptado de Dalton 2011

Adaptado y actualizado de Dalton 2011

Diagnóstico de la infección por HEV Kamar y col. Clin Microb Rev. 2014. 27:116-38

HEV aguda en transplantados Kamar et al. American J of Transplantation 2012; 12: 2281–2287

HEV aguda en transplantados Krain et al. Clinical Microbiology Reviews 2014.27:139–165

HEV y Transplante Zhou et al. Rev. Med. Virol. 2013; 23: 295–304.

Zhou et al. Rev. Med. Virol. 2013; 23: 295–304.

Algoritmo de evaluación y tratamiento de HEV en Tx hepáticos Unzueta & Rakela 2014. Liver Transplantation 20:15-24

Unzueta & Rakela 2014 .Liver Transplantation 20:15-24

Unzueta & Rakela 2014. Liver Transplantation 20:15-24

Hepatitis E and acute hepatitis in Argentina J González; A Alonso; H Fainboim; M Ramonet; M Ciocca;T Schroder; C Velazco;N Mendéz; N Marchesini; E Carchio; M Esposto. Estudio multicéntrico:INM,HM,HP,HG,HÑSJ. Muestras: 104 Edad: 6m-65 a Lugar de residencia: Bs As. No Ol, ni drogas. Detección de Ac totales( IgM+G) anti HEV (Abbott) Pacientes sin FHA con FHA TOTAL Pediátricos (59%) 03/58 (5.2%) 00/03 (0.0%) 03/61 (4.9%) Adultos (41%) 05/35 (14.3%) 03/08 (37.5%) 08/43 (18.6%) 08/93 (8.6%) 03/11 (27.3%) 11/104 (10.6%) IASLD CANCUN MAYO 1994 . Hepatology (1994) 19:4:A121

Resultados Caso Edad Sexo Procedencia HEV RNA+ Evolución 1 12a M Quilmes Pcia Bs As ORF 1 y 2 Suero Tx. 2 San Martín ORF 2 Mat fecal Falleció 3 3a F Corrientes Mat Fecal

Criterio de inclusión: hepatitis aguda de etiología desconocida Período: Enero 2005 -Diciembre 2010 Sueros y material fecal 76 adultos (52% mujeres, edad media: 40 años; rango: 18 a 74) 155 niños (55% mujeres, edad media: 7,3 años) Infección dual se buscó retrospectivamente en niños con FHF x HAV RESULTADOS 15 casos de Hepatitis E en 6 años 13 adultos y 2 niños 7 hospitalizados 6 anictéricos 9 HEV RNA + p/ORF 2 5 HEV RNA + p/ ORF 1 Pacientes con serología +,HEV RNA no detectable, >1 mes de evolución

Clinical presentation Risk factor associated Presentación clínica y resultados de laboratorio de los casos de HE Case Age/ sex Date Location Clinical presentation Comorbid condition Hospital admission Anti-HEV +* HEV RNA/ Genotype Risk factor associated 1 1/M 3/2004 Salta FHF and death Acute Hepatitis A Yes ND 3a Not reported 2 28/M 8/2005 BsAs Jaundice No IgG 1a Trip to India 3 29/F Greater Anicteric Previously undiagnosed AIH IgM/IgG - Work with children in low sanitary condition 4 46/F 9/2006 IgM Work in a health center 5 34/F 8/2007 Greater BsAs Anicteric, abdominal pain, pruritis 6 2/M 5/2008 Sgo del Estero Low sanitary condition 7 52/M 6/2008 8 58/M 1/2009 Bs As Anicteric, astenia 3b Fishing. Wash hands & stuff in river water in Corrientes 9 38/F HIV infection Contact with sick people 10 6/2009 Mendoza Jaundice, astenia, myalgia 3i Trip to Cuba before 11 74/F 1/2010 R.A, dyslipidemia Total Trip to Santo Domingo 1m before 12 30/F 3/2010 Pregnancy 13 45/M 5/2010 Anicteric, myalgia, arthralgia Hypertension Healthcare worker 14 62/M 8/10 Jaundice, ascitis NASH 15 74/M 11/10 Astenia, coluria No reported Weekends in low sanitary condition. Trip to Miami, EEUU before * H/2006 Abbott HEV IgG EIA (Abbott GmbH Diagnostics, Germany) From 2006 to 2009 Genelabs HEV IgM ( Genelabs, Inc., Singapore). Since January 2010 Total (Ig M+ IgG) anti-HEV Diapro (HEV Ab EIA, Diapro SRL, Milano, Italy)

Tabla 2: Casos agudos de HEV de Enero de 2011 a Diciembre de 2013 8/9 casos adultos > de 40 años 4/9 hospitalizados 4/9 serología + al momento del diagnóstico 7/9 genotipo 3a

Actualización en Hepatitis E: Infección Aguda y Crónica Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Cuarta Reunión Científica. Agosto 2014 Actualización en Hepatitis E: Infección Aguda y Crónica Dr. Fernando Gruz Hepatología y Trasplante Hepático. Fundación Favaloro

Caso C: Varón de 41 años Tx renal 3 meses previos a la consulta (mismatch CMV) Inmunosupresión: Timoglobulina/Esteroides (inducción) – FK+MMF+esteroides (mantenimiento) Viaje a ciudad costera a los 2 meses post trasplante Ingesta de carne de cerdo y mariscos Derivado por alteración del hepatograma

25/7/13: Trasplante renal (IRCT de causa no filiada) Serologías pre-trasplante: HAV IgG(+) - HBsAg (-), HBV core (-), Anti HBs (+)- HCV (-) CMV (-) Alta: Día 12 post trasplante (hepatograma normal) 27/09/13: AST 16 (40) – ALT 30 (50) 27/09 al 16/10 Viaje a ciudad costera 18/10/13: AST: 117 (40) – ALT: 243 (50). Asintomático

Caso C Tx renal (Julio 2013) Disminución de IS Biopsia Hepática UI/ml mg% 900 Anti-HEV (-) HEV RNA (+) 800 Genotipo 3a TGP 700 Disminución de IS 600 Anti HEV HEV PCR Biopsia Hepática 500 400 TGO Anti HEV (+) HEV RNA (+) 300 200 FAL 100 BT 1 Oct13 Nov13 Dic13 Ene14 Feb14 Mar14 Abr14 May14 Jun14 Jul14

Caso C Tx renal (Julio 2013) Ribavirina 1000mg/d UI/ml mg% 900 Infección crónica HEV en inmunosuprimido 800 TGP 700 Ribavirina 1000mg/d 600 500 400 TGO 300 200 FAL 100 BT 1 Oct13 Nov13 Dic13 Ene14 Feb14 Mar14 Abr14 May14 Jun14 Jul14

HEV y Transplante La infección con HEV puede presentarse como una FHF que requiera un Tx En genotipo 3 se observa mayor severidad en agudas sobre crónica En pacientes transplantados la infección con HEV g3 puede hacerse crónica La infección crónica puede evolucionar rápidamente a cirrosis El tratamiento con Interferón ó Ribavirina ha demostrado ser eficaz en los casos reportados Es necesario el diagnóstico diferencial de HEV en pacientes transplantados con aumento de transaminasas El diagnóstico temprano y oportuno requiere la detección del HEV RNA en suero y material fecal

LABORATORIO NACIONAL DE REFERENCIA “Dr. Carlos Gregorio Malbrán” SERVICIO HEPATITIS Y GASTROENTERITIS DEPARTAMENTO VIROLOGIA LABORATORIO NACIONAL DE REFERENCIA INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS (INEI) ADMINISTRACION NACIONAL DE LABORATORIOS E INSTITUTOS DE SALUD (ANLIS) “Dr. Carlos Gregorio Malbrán” www.anlis.gov.ar/INEI/virolog/hepatitis