Introducción La incidencia mundial del melanoma sigue aumentando, y la mortalidad asociada con el melanoma no resecable o metastásico sigue siendo alta.  A nivel mundial, se diagnostican 132.000 nuevos casos de melanoma y se estima que 48.000 personas mueren a causa de melanoma avanzado cada año.

Melanoma metastasico BRAF + Presentan una mutación V600E. Activación proto-oncogen B-RAF. Se encarga de participar en el envió de señales en las células a través de la vía MEK. Una combinación de agentes anti-BRAF y anti-MEK se ha asociado con una mayor tasa de respuesta y una mayor duración de la respuesta, en comparación con las monoterapias anti-BRAF. 

Melanoma metastasico B-RAF - Dacarbazina (alquilante ADN) se asocia con una supervivencia global media de 5,6 a 7,8 meses. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que actúa bloqueando la señal inhibidora CTLA-4. Aprobado FDA 2011. Supervivencia global de 13-20 meses.

Melanoma metastasico B-RAF - Nivolumab actúa bloqueando una proteína llamada PD-1. PD-1 es una proteína que se encuentra en la superficie de células de los linfocitos T. Si el ligando de esta proteina (PD-L1) se une a PD-1, la célula T muere. Esta es una manera de que el cuerpo regula el sistema inmunológico, para evitar una reacción exagerada.  Muchas células cancerosas producen PD-L1, inhibiendo al sistema inmune.

Objetivo Determinar si nivolumab, en comparación con dacarbazina, mejora la supervivencia global entre los pacientes con melanoma BRAF negativo, no tratados previamente. Estudio aleatorizado. Doble ciego. Fase III.

Métodos Pacientes: Criterios inclusión: Enfermedad no resecable, E III- IV no tratados previamente, sin mutación BRAF, edad mayor 18, ECOG 0 o 1. Criterios exclusión: Metástasis cerebrales activas, melanoma uveal, enfermedad autoinmune grave. Los paciente que recibieron tratamiento adyuvante con anterioridad no fueron excluidos.  

Métodos Diseño del estudio Los objetivos secundarios: Supervivencia libre de progresión Tasa de respuesta objetiva La expresión de PD-L1 en el tumor como un biomarcador predictivo de la supervivencia global.

Métodos Si había progresión de la enfermedad se permitió a los pacientes realizar otra línea de tratamiento. La respuesta tumoral se evaluó de acuerdo con los Criterios RECIST, a las 9 semanas después de la aleatorización. Antes de la aleatorización, la expresión de PD-L1 en la superficie de las células tumorales se determino para poder evaluar el valor predictivo de la expresión de PD-L1.

Resultados Pacientes y Tratamiento Un total de 418 pacientes fueron sometidos a la asignación al azar.  Todos los pacientes que se sometieron a la asignación al azar fueron seguidos durante 16,7 Meses.  Después de la interrupción del tratamiento, 30% de pacientes en el grupo nivolumab y 54% en el grupo de dacarbazina recibieron ipilimumab.

Resultados

Análisis por subgrupo

Análisis por subgrupo

Efectos adversos La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de cualquier grado fue similar en el grupo y el grupo nivolumab vs dacarbazina (74,3% y 75,6%, respectivamente). Sin embargo, se informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 con menor frecuencia en el grupo de nivolumab que en el grupo dacarbazina (11,7% vs. 17,6%). Los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento nivolumab fueron fatiga (en el 19,9% de los pacientes), prurito (en 17,0%) y náuseas (en 16,5%) El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento del estudio debido a eventos adversos fue del 6,8% en el grupo nivolumab y el 11,7% en el grupo de dacarbazina

Discusión Demostro un beneficio de supervivencia global con nivolumab, un anticuerpo anti-PD-1. El riesgo de muerte se redujo en un 58% con nivolumab, en comparación con dacarbazina.  El beneficio de supervivencia fue consistente en todos los subgrupos pre-especificados, incluyendo los pacientes con factores de mal pronóstico.

Discusión La tasa de supervivencia a 1 año asociado con nivolumab en este estudio (73%) es consistente con los resultados en estudios previos.   La mediana de supervivencia en el grupo de dacarbazina (10.8 meses) en este estudio es más alta que la reportada previamente, posiblemente, porque el 38% de los pacientes tratados con dacarbazina recibió ipilimumab después de detener el tratamiento del estudio.

Discusión Estudios anteriores han demostrado una correlación entre la expresión de PD-L1 y la respuesta objetiva en pacientes con melanoma metastático tratados con anticuerpos anti-PD-1. En el presente estudio, el estado de PD-L1 solo, no parece ser útil en la selección de pacientes para nivolumab tratamiento. El papel pronóstico de la condición de PD-L1 que queda por determinar.

Discusión La frecuencia de acontecimientos adversos observados fue similar a la frecuencia observada a en una fases anteriores.

MUCHAS GRACIAS