Laboratorio de Fisiología de la Conducta ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad Medicina ULA

INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III. ENF. NEURODEGENERATIVAS FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

? Demencia Neurodegeneración Genes Inflamación Neuroreparación Neurotóxicos Inflamación Demencia Neuroreparación Neurodegeneración Proteínas ? Radicales libres Neurogénesis Neuroprotección Muerte neuronal Envejecimiento Genes Biomarcadores X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

I. INTRODUCCIÓN 3. Enf. Neurodegenerativas 4. Muerte celular 1. Neurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia 3. Enf. Neurodegenerativas 4. Muerte celular X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf. Neurodegenerativas Historia Natural Clasificaciones: actual y futura Causas: Genes y ambiente Mecanismos patogénicos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD sintomático presintomático Función neuronal Clínica S.T .DeKosky, K. Marek Looking backward to move forward:early detectiojn of neurodegenerative disorders Science; 302: 830-34, 2003 Diagnóstico tardío X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Placas Ovillos Integridad 10-15 años neuronal Comienzo demencia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Integridad neuronal 10-15 años Comienzo demencia Placas Ovillos No síntomas Biomarcadores R.J. Perrin et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009

REDUNDANCIA El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran propiedad: Los síntomas sólo aparecen cuando las neuronas residuales en un área dada caen por debajo de la reserva funcional Esto lleva tiempo… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

“Cualquiera hace el diagnóstico en la enfermedad avanzada “Cualquiera hace el diagnóstico en la enfermedad avanzada. Se necesita un verdadero médico para hacer un diagnóstico precoz” C.K. Meador Sobre medicina, médicos y pacientes. 2001 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

meses a años… Comienzo, curso y progresión * Inicio clínico tardío * Curso crónico * Progresión irremisible El paciente sabe cuándo aparecen los síntomas,pero esto NO significa el inicio de la enfermedad meses a años… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

1996 1997 Antes 1967 1997 W. Utermohlen (1933-2006) Pintor americano diagnosticado con Alzheimer en 1995 muestra en sus autoretratos el inexorable progreso de la enfermedad!! 1997 1998 1999 2000 http://www.csuci.edu/alzheimer/images/selfportraits.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS * Fase asintomática larga: años * Reto identificarla en su período preclínico Marcadores biológicos presintomáticos Nuevo este año 2010!! Nuevas herramientas diagnósticas –técnicas de imágenes- PET, SPECT, MRI etc. * Detección temprana crucial para que la terapéutica pase de SINTOMÁTICA a MODIFICADORA del curso de la enfermedad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

* No todas las Enf. ND son FATALES HISTORIA NATURAL Mortalidad * No todas las Enf. ND son FATALES per se, excepto ALS * Ellas acortan la expectativa de vida por aumentar el riesgo de accidentes que cursan con alta mortalidad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf. Neurodegenerativas Clasificación Clínico-Topográfica en vía de desaparecer? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

- Hay superposición de muchas enfermedades - Está basada en: Ubicación y Clínica - Hay superposición de muchas enfermedades X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

UBICACIÓN: Corteza Corteza Ganglios Basales Tallo cerebral y Cerebelo Médula espinal SIN anormalidad estructural demostrable Corteza Cerebelo Tallo Médula espinal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Sistema límbico Corteza Hipocampo Tallo Cerebelo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

CLASIFICACIÓN CLÍNICA Corteza - Alzheimer - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal - Diffuse Lewy body disease - Corticobasal degeneration G. Basales - Huntington (caudado) - Parkinson (sustancia negra) - Idiopatica - Post-infecciosa - Toxica (Meperidina un análogo MTPT) - Degeneración estriatonigra; - Síndrome Shy Drager - Parálisis supranuclear progresiva M. Espinal - Ataxias espinocerebelar Cerebelo - Ataxia de Friedreich S. Motor - ALS - Atrofía espinomuscular X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Corteza Cerebral Enf. Alzheimer (AD) - No demenciales por clínica X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Corteza, Enf. Demenciales Enf. de Alzheimer Es es la demencia más frecuente Pérdida de neuronas en corteza y otras áreas del cerebro que llevan a pérdida de función cognitiva como memoria y lenguaje X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Alzheimer Normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Alzheimer Normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Corteza temporal Normal Alzheimer X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enfermedad de Huntington Ganglios Basales Núcleo caudado Putamen Globo pálido Sustancia negra Núcleo subtalámico MOVIMIENTOS ANORMALES Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Huntington http://www.alinenewton.com/images/basalganglia-2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Ganglios basales Putamen Caudado G. Pálido Tálamo lateral medial N. subtalámico Sustancia negra Ganglios basales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Ganglios Basales Parkinson (PD) Huntington (HD) Hipokinesias por clínica Hipokinesias Parkinson (PD) Hiperkinesias Huntington (HD) http://www.bioon.com/bioline/neurosci/course/cbell6.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf. de Parkinson PD Ganglios Basales, con hipokinesia temblor Enf. de Parkinson PD “prisonero dentro de su propio cuerpo” * Enfermedad progresiva: temblor, rigidez, movimientos lentos y expresión de máscara * Pérdida de neuronas DA en la Sustancia Negra Postura doblada facies máscara rigidez codos y muñecas flexionados caderas y rodillas flexionadas temblor pasitos arrastrados http://img.tfd.com/mosbycam/thumbs/500070-fx19.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Parkinson Mesencéfalo Sustancia negra Normal Sustancia negra X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Parkinson Mesencéfalo Sustancia negra Normal Sustancia negra X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf. de Huntington HD Ganglios Basales, con hiperkinesia * Heredada, con alteraciones motoras, psiquiátricas y cognitivas que se manifiesta en la edad madura * Hay pérdida de neuronas en el Cuerpo Estriado Nancy Wexler y un paciente HD Lago de Maracaibo, Venezuela http://www.cumc.columbia.edu/publications/in-vivo/ Vol3_Iss05_apr_04/img/p1-wexler.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Huntington Ganglios basales cuerpo estriado Normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf. Huntington Normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Amiotrófica ALS Médula espinal Esclerosis Lateral * Enfermedad fatal que paraliza todos los músculos voluntarios * Afecta selectivamente las motoneuronas en corteza, tallo y médula espinal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

ALS Motoneuronas Corteza Médula Tallo espinal Neurona motora Sup. Inf. Médula espinal Tallo http://memory.ucsf.edu/IMAGES/Education/education_als.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

ALS ALS Normal Raíces anteriores atróficas comparadas con las posteriores http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS103.jpg http://yassermetwally.files.wordpress.com/2008/03/als6.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf. Neurodegenerativas OTRAS Enf. Neurodegenerativas Enf. crónicas, de causa desconocida, SIN aparentes anormalidades estructurales no siempre consideradas neurodegenerativas - Distonía de torsión - Síndrome de Tourette - Temblor esencial - Esquizofrenia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf. Neurodegenerativas CLASIFICACIÓN MOLECULAR Presente y futuro X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

* Inmunohistoquímica: Ab * Inmunohistoquímica: Mayor sensibilidad y especificidad - Depósito de proteínas - Inclusiones - Reacciones gliales * Biología molecular - Microarreglo de ADN - PCR - Western blot - Microdisección guiada por láser http://upload.wikimedia.org/wikipedia/ commons/9/90/ABRA_beta-amyloid_40x.jpg a sinucleina Cuerpo Lewy http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/ images9/9-lb2.jpg Reacción glial http://www.cnservices.com/histology3.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Defecto molecular común Permiten clasificar a las enfermedades según sus características moleculares Así entidades que ahora se consideran de diferentes categorías pueden colocarse juntas según un Defecto molecular común X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

PROTEÍNAS ANORMALES ß-amiloide - Alzheimer Tau - Alzheimer Enf. Pick / Demencia frontotemporal Parálisis supranuclear progresiva FTDP-17 Sinucleína - Parkinson Degeneración estriatonegra Atrofía olivopontocerebelar Síndrome Shy-Drager Repeticiones - Huntington Trinucleótidos Ataxia de Friedreich X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Categoría proteinopatías tauopatías sinucleinopatías repeticiones de Alzheimer http://www.sciencedaily.com/images/2008/06/ 080609170803-large.jpg Categoría de sinucleinopatías Parkinson Categoría de repeticiones de trinucleótidos Huntington http://www.nature.com/nrn/journal/ v2/n7/images/nrn0701_492a_f3.gif http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/ NeuroArt2007/Htt73NI.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

“Tauopatías” Enf. de Alzheimer Enf. de Pick Parálisis progresiva supranueclar Degeneración corticobasal Enf. granos arginofílicos Tauopatias autosómicas dominantes Demencia Frontotemporal enlazada a cromosona 17 y Parkinsonismo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Proteinopatía, Tauopatía Enf. de Alzheimer * Pérdida de neuronas en hipocampo, corteza y subcorticales Diagnóstico definitivo post-mortem * Placas depósito de amiloide b Cambios!! * OvillosTangles proteína tau X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Marcadores biológicos en LCR Agosto, septiembre 2010!! Marcadores biológicos en LCR * Predicen AD Bajo b amiloide 1-42 Alta proteína tau total Elevada tau fosforilada 181P Arch Neurol 2010; 67:949-956 * Discrimina entre demencias Bajo b amiloide 42 en AD Bajo a sinucleina en demencia con cuerpos de Lewy American Neurological Association 135th Annual Meeting Septiembre 2010 http://www.biotech-weblog.com/50226711/ protein_biomarkers_for_alzheimers_disease.php X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Marcadores biológicos en LCR * AD Bajo beta amiloide 1-42 Ovillos Tau Alta proteína tau total Marcadores biológicos en LCR Ovillos Neuritas dañadas Tau Ab42 Nature 461, 916-922, 2009 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Biomarcadores X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://www.nature.com/nature/journal/v461/n7266/images/nature08538-f1.2.jpg Nature 461, 916-922, 2009 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Placas de amiloide beta X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

“Sinucleinopatías” Enf. de Parkinson Degeneración estriatonegra Atrofía olivopontocerebelar Síndrome Shy-Drager X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Sinucleinopatía Enf. de Parkinson * Pérdida selectiva de neuronas DA en la sustancia negra mesencefálica * Cuerpos de Lewy Inclusiones de a sinucleina http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Sustancia negra Neurona DA Cuerpos de Lewy alfa sinucleina Sustancia negra Neurona DA http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-lb2s.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

“Enf. de Repeticiones de Trinucleótidos” Enfermedad de Huntington Ataxias espinocerebelar Ataxia de Friedreich X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Repet. de trinucleótidos Enf de Huntington Codón CAG Mutación repetición nucleótidos * Pérdida neuronal en el cuerpo estriado * Mutación en el gen que codifica huntingtin (Htt) Htt mutada tiene larga poliQ y forma inclusiones intracelulares Trinucléotidos repetidos añaden una tira de Gln a la proteína X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Repet. de trinucleótidos Enf de Huntington Gen Huntington Triplete El ADN del gen es traducido en una proteína anormal Huntingtina mutada (mHtt) Gln HAP1: Proteína asociada a Htt HAP1 La Htt mutada se pega más fuerte a HAP1 que la normal Esa interacción se cree contribuye con la muerte neuronal http://hopes.stanford.edu/n3581/hd-basics/hd-nutshell/basics-huntingtons-disease-text-and-audio X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf de Huntington Inclusiones Intracitoplasmáticas de Htt mutada Inclusiones de fragmentos de Htt en axones y dendritas en núcleo Enf de Huntington Inclusiones Intracitoplasmáticas de Htt mutada http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/NeuroArt2007/Htt73NI.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

clínica y terapeúticamente más práctica Aunque no se sabe si esta clasificación molecular será la última, al menos promete ser: Menos ambigua, clínica y terapeúticamente más práctica X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

? ¿Qué causa la neurodegeneración? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Neurodegeneración - Causa aun desconocida, pero hay avances - Mecanismos especulativos No hay un sólo mecanismo Resultan de varios pasos que implican eventos genéticos, epigenéticos y ambientales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Genes vs. Ambiente gran pelea En Neurodegeneración, X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Enf. Neurodegenerativas Enf. FAMILIAR Genéticas Puras Casos raros Enf. ESPORÁDICA Multifactorial La mayoría de casos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Casos familiares Genes Han sido invaluables para dilucidar las bases moleculares en los casos esporádicos Estudios genéticos identificación genes y mutaciones Genes http://www.nia.nih.gov/NR/rdonlyres/ 1460469B-C224-4259-9004-A6FAABB5F71D/10889/03_control_lg1.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Casos Familiares genéticos puros Rep. de tripletes CAG Enf. de Huntington Herencia autosómica dominante Mutación: Gen de huntingtina (Htt) en brazo corto cromosoma 4 Gusella et al 1993 Un gen - una enfermedad! Cromosoma 4 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://ghr.nlm.nih.gov/dynamicImages/chromomap/HTT.jpeg

Casos Familiares genéticos puros Rep. de tripletes CAG Enf. de Huntington Huntingtina mutada (mHtt) mHtt agregada ¿Qué hace Htt? ¿Cómo Htt mutada mata neuronas? http://images.wellcome.ac.uk/indexplus/ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Casos Esporádicos Factores ambientales tóxicos, los primeros sospechosos en iniciar el proceso - Complejo PD-ALS in Guam por consumo de la planta Cycas circinalis - Parkinsonismo por MPTP, producto intermediario en la síntesis de meperidina http://www.da-academy.org/images/sago5.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

estudios epidemiológicos han fracasado en demostrar asociación Sin embargo, estudios epidemiológicos han fracasado en demostrar asociación con factores ambientales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Casos Esporádicos Pueden resultar de combinación de factores genéticos y ambientales Ej., en familia con mutación puntual mitocondrial se desarrolla sordera, sólo si se exponen a aminoglicósidos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Casos ESPORÁDICOS Proteinopatía Ab Enf. de Alzheimer Alteración metabolismo de b amiloide que se deposita en placas Ab Mutaciones: APP precursor de b amiloide Presenilina 1 y 2 proteasa del complejo g secretasa http://www.abcam.com/ps/datasheet/images/11/ ab11132/beta-Amyloid-Primary-antibodies-ab11132-4.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Casos ESPORÁDICOS Sinucleinopatía: Enf. de Parkinson Se ha relacionado con tóxicos ambientales Inclusiones citoplasmáticas a sinucleína Mutaciones: a sinucleína proteína asociada a membrana de la vesícula sináptica parkina ligasa E3 sistema Ub DJ1 chaperona Cuerpo de Lewy a sinucleina http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Casos ESPORÁDICOS Esclerosis lateral amiotrófica ALS Afecta selectivamente a motoneuronas corteza, médula espinal Mutación: Dismutasa superóxido SOD1 enzima antioxidante Agregación de SOD1 mutante humana en modelo ALS en mosca control 1 día 28 días J. Biol. Chem. 2008, 283, 24972-24981 http://www.jbc.org/content/283/36/e99948/F1.medium.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Pesticidas/herbicidas/ Genética & Ambiente en Enf. ND Factores AMBIENTALES Pesticidas/herbicidas/ Factores GENÉTICOS Mutaciones Factores RIESGO ENDÓGENO Función mitocondrial Act. Cel. Inflamat. Estrés oxidativo Reducción antioxidantes Disminución ATP Agregación proteínas Muerte celular ENFERMEDAD X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Conclusiones hasta ahora * Neurodegeneración es un proceso complejo y aún no bien conocido * La clasificación de las Enf. Neurodegenerativas basadas en sus características moleculares puede revelar mecanismos patogénicos comunes y abrir nuevos enfoques terapéuticos * Los estudios de enfermedades particulares permiten enfocar en profundidad diferentes aspectos de la biología de la neurodegeneración X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Del mesón de laboratorio a la Medicina “translacional” Del mesón de laboratorio a la cama del paciente… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Integrar genética e investigación En el futuro próximo… The Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders DSMV DSMIV Science 302: 808-10, 2003 Integrar genética e investigación en neurosciencia Se esperaba para 2010…. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

DMS V para mayo 2013…. En el futuro próximo… http://www.qlinks.ca/dsm-v-is X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Ojalá haya próximamente… Identificación y tratamiento precoz de pacientes al corregir desarreglos a nivel molecular que causan estas terribles enfermedades X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

¿Cómo se muere la neurona y cuáles son los mecanismos Mientras… Sean los genes, el ambiente o ambos las causas de neurodegeneración ¿Cómo se muere la neurona y cuáles son los mecanismos que la llevan a desaparecer? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Sigue … I. INTRODUCCIÓN 4. Muerte celular 1. Neurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia 3. Enf. Neurodegenerativas 4. Muerte celular Sigue …

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