Esteatosis en Asistencia Primaria Institut Català de la Salut Direcció d’Atenció Primària Metropolitana Nord Unitat de Suport a la Recerca IV Curso para Residentes sobre: “Diagnóstico y Tratamiento de las Enfermedades Hepáticas” Director del Curso: Rafael Esteban Esteatosis en Asistencia Primaria Llorenç Caballería Barcelona, 19 de Octubre de 2013 1

Brunt EM. World J Gastroenterol 2010 Definición El HGNA se caracteriza por el depósito de ácidos grasos libres y triglicéridos en el citoplasma de los hepatocitos, preferentemente en forma macrovacuolar, sin consumo de alcohol y no asociado a otras enfermedades hepáticas Esteatosis Esteatohepatitis Cirrosis/HCC Brunt EM. World J Gastroenterol 2010

Masuoka et al. Ann NY Acad Sci 2013 Etiología Esteatosis Esteatohepatitis Cirrosis/HCC Fármacos Cirugía bariátrica Nutrición parenteral Malnutrición Alteraciones metabólicas congénitas Tóxicos Obesidad Resistencia a la insulina Diabetes tipo 2 Dislipemia Hipertensión arterial Masuoka et al. Ann NY Acad Sci 2013

Prevalencia Prevalencia del 25,8 % OR IC95% p Sexo masculino 2,17 1,48-3,17 <0.0005 Edad (por año) 1,03 1,02-1,05 <0.0005 Síndrome metabólico 2,30 1,37-3,86 0.002 Resistencia insulina 5,45 3,19-9,31 <0.0005 ALAT 4,64 2,51-8,58 <0.0005 Caballeria et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:24-32

Manifestaciones clínicas y de laboratorio Enfermedad asintomática u oligosintomática Discreta elevación de transaminasas (AST < ALT) Hígado brillante en pruebas de imagen Discreta astenia y molestias en hipocondrio derecho Hepatomegalia Discreta elevación de GGT y FA Aumento de ferritina y IST

Diagnóstico ALT elevada Síndrome metabólico Esteatosis por ecografía Descartar otras hepatopatías (alcohol, virus etc.) Sospecha HGNA Medidas higiénico-dietéticas (4-6 meses) Mejoría Igual Control DERIVAR? ESTUDIO FIBROSIS?

Limitados Diagnóstico no invasivo de fibrosis Valorar el grado de fibrosis Diagnóstico no invasivo Diagnóstico invasivo Determinación serológica de fibrosis Imagen Limitados Elastografía No disponible Ecografía abdominal TC RM Fibroscan ARFI RM Marcadores directos Marcadores indirectos Biopsia hepática

Marcadores serológicos de fibrosis Fibrotest®: GGT, haptoglobina, bilirrubina, apolipoproteina A 1, α-2- macroglobulina. Imbert-Bismut et al. Lancet 2001 Índice Forns: Edad, GGT, colesterol y plaquetas. Forns et al. Hepatology 2002 Índice APRI: AST, plaquetas. Wai et al. Hepatology 2003 FIB-4: Edad, ALT, AST, plaquetas. Sterling et al. Hepatology 2006 FibroIndex: AST, gammaglobulinas i plaquetas. Koda iet al. Hepatology 2007 Hepascore®: Edad, sexo, α-2 macroglobulina, ácido hialurónico, bilirrubina y GGT. Adams et al. Clin Chem 2005 Fibrometer®: Plaquetas, protrombina, α-2 macroglobulina, AST, ácido hialurónico, edad, urea. Cales et al. Hepatology 2005 Enhanced liver fibrosis (ELF): PIIINP, ácido hialurónico,TIMP-1. Rosenberg et al. Gastroenterology 2004 ¿Cuáles?

Marcadores serológicos de fibrosis en el HGNA NAFLD fibrosis score: Edad, hiperglicemia, IMC, plaquetas, albúmina y cociente AST/ALT. Fibrotest®: GGT, haptoglobina, bilirrubina, apolipoproteina A1, α-2-macroglobulina. Enhanced liver fibrosis: PIIINP, ácido hialurónico, TIMP-1. Angulo et al. Hepatology 2007 Imbert-Bismut et al. Lancet 2001 Rosenberg et al. Gastroenterology 2004

NAFLD fibrosis score AUROC: 0.85 (0.81-0.90) < -1.455 > 0.676 13 estudios; N=3.064 pacientes Fibrosis Ausencia de fibrosis Gambino et al. Annals of Medicine, 2011

NAFLD fibrosis score 320 pacientes diagósticados de HGNA. Media de seguimiento 8 años (3-26). 14% complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática y un 13% trasplante o fallecimiento Liver-related events Death/liver transplantation Angulo et al. Gastroenterology 2013

Enhanced liver fibrosis (ELF) Guha et al. Hepatology 2008

Marcadores serológicos de fibrosis en el HGNA Fragmentos de la citoqueratina 18. OWL Liver Test®: Test basado en la metabolómica. NAFLD fibrosis score: Edad, hiperglicemia, IMC, plaquetas, albúmina, y cociente AST/ALT. Fibrotest®: GGT, haptoglobina, bilirrubina, apolipoproteina A1, α-2-macroglobulina. Enhanced liver fibrosis: PIIINP, ácido hialurónico, TIMP-1. Wieckowska et al. Hepatology 2006 Barr et al. J Prot Research 2012 Angulo et al. Hepatology 2007 Imbert-Bismut et al. Lancet 2001 Rosenberg et al. Gastroenterology 2004

Limitación IMC > 30 Elastografia hepática transitoria: Fibroscan® 2.5 cm 4 cm 1 cm  Explored volume Limitación IMC > 30 10 20 30 40 50 60 70 80 25 35 45 55 65 75 Time (ms) Depth (mm) VS = 1.1 m/s ~ 3 kPa VS = 1.7 m/s ~ 9 kPa VS = 3.6 m/s ~ 40 kPa F0 F2 F4 F1 F3 14 14

Causas de fibrosis hepática: Elastografia hepática transitoria Prevalencia de fibrosis: 7,5 % 6 estudios; N=563 pacientes Causas de fibrosis hepática: 59% NAFLD 28% ALD 6% HCV 5% HBV 1% PBC AUROC para F≥3 (cutoff: 8.7 kPa): 0.94 (0.86-0.99) AUROC para F≥2 (cutoff: 7 kPa): 0.84 (0.79-0.90) Musso et al. Annals of Medicine 2011 Wong et al. Hepatology 2010 Roulot et al. Gut 2011

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR HGNA: Historia natural Hígado normal Obesidad Resistencia a la insulina DM-II Tabaco Consumo alcohol HCV, HBV, HIV Hemocromatosis Factores genéticos 30-60% Obesidad Dislipemia DM-II 5-10% Esteatosis 5-25 ? EHA ± Fibrosis ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Cirrosis 1-5% ? % CHC Targher et al. N Eng J Med 2010 Cusi et al. Gastroenterology 2012 Descompensación 16

HGNA y enfermedad cardiovascular Variación genética Factores ambientales Obesidad abdominal Adipocinas Citocinas Adipocito Monocitos/ macrófagos Esteatosis / NASH Resistencia insulina  Tg Síndrome metabólico  HDL  TA Aterosclerosis Rotura placa/trombosis Eventos cardiovasculares

Aterosclerosis subclínica Ecografía de la pared arterial. Electrocardiograma y ecocardiograma Alteración de la función renal (creatinina plasmática, descenso del filtrado glomerular y microalbuminuria). Tomografía computarizada. Pruebas funcionales: Vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial. Velocidad de la onda de pulso carótida-femoral. Índice de presión arterial tobillo-brazo. Marcadores serológicos inflamatorios (PCR, IL6, TNFα). Marcadores serológicos trombogénicos (fibrinógeno, factor VII, PAI-1).

HGNA y enfermedad cardiovascular Musso et al. Annals of Medicine 2011

HGNA y enfermedad coronaria % % P<0.01 p=0.79 Afectación coronaria Morbimortalidad cardiovascular Wong el al., Gut 2011

HGNA y mortalidad cardiovascular Musso et al. Annals of Medicine 2011

Tratamiento del HGNA

Tratamiento dietético en el HGNA 12 pacientes diagnosticados de HGNA (6 hombres y 6 mujeres). MD: dieta mediterránea rica en ácidos grasos monoinsaturados LF/HLD: dieta baja en grasas y alta en hidratos de carbono. Ryan et al. Journal of Hepatology 2013

Tratamiento farmacológico del HGNA Que pacientes deben tratarse ? Objetivo del tratamiento Prevenir el desarrollo de lesiones hepáticas Prevenir y tratar las complicaciones del síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares Prevenir la progresión de las lesiones hepáticas Como deben tratarse ? Seleccionar dianas terapéuticas de acuerdo con la patogenia de la enfermedad Tratar los componentes del síndrome metabólico

Resumen El hígado graso no alcohólico es el componente hepático del síndrome metabólico. Es una enfermedad muy frecuente y su prevalencia va en aumento, en paralelo con el aumento de la obesidad y la diabetes tipo 2. El diagnóstico de certeza debe efectuarse mediante biopsia hepática, aunque se están desarrollando y validando métodos no invasivos (serológicos y/o radiológicos) para su diagnóstico y pronóstico. En este sentido, seria necesario diseñar índices basados en los parámetros clínicos y analíticos fáciles de obtener en los centros de salud o bien efectuar estudios en población general con los índices actuales cuyos resultados justifiquen su implantación en dichos centros. El HGNA se relaciona estrechamente con la enfermedad cardiovascular y dicha relación otorga una nueva dimensión a la práctica clínica diaria. La detección de un paciente con HGNA debe de alertarnos sobre la existencia de un mayor riesgo cardiovascular y ser más agresivos en la búsqueda de la prevención primaria, especialmente en la detección de la aterosclerosis subclínica. El cambio del estilo de vida y el tratamiento de los factores relacionados con el síndrome metabólico son las medidas terapéuticas recomendadas. Actualmente no existe un tratamiento específico que haya demostrado su eficacia.

Muchas gracias