"POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON LA OBESIDAD. PRIMER COHORTE DE POBLACIÓN ARGENTINA". Beca Ramón Carrillo Arturo Oñativia de perfeccionamiento Concurso 2008 Becario: Perés Silvia Daniela Amanda Director de beca: Dr. Levalle Oscar Hospital de Infecciosas “Dr. Francisco Javier Muñiz”  

Sistema fibrinolítico PLASMINOGENO PLASMINA tPA PAI-1 Célula endotelial MALLA DE FIBRINA

PAI-1 Principal inhibidor del sistema fibrinolítico Migración celular Remodelación tisular Desarrollo del adipocito Desarrollo de insulino- resistencia/sensibilidad

SÍntesis de PAI-1 PAI-1 Célula endotelial Adipocito Cel muscular lisa Macrófago hepatocito

PAI-1 Obesidad Insulino resistencia Sistema Renina-angiotensina Hormonas sexuales Ácidos grasos Alcohol Polimorfismos genéticos Lípidos sanguineos Respuesta de fase aguda Actividad fÍsica Ritmo circadiano Hoekstra et al, Thromb Haemost 2004

Genetic polymorphism

4G/5G PAI-1 POLYMORPHISM 5´3´ Transcription Regulatory region PAI-1 Gene EXON 1-9PROMOTER

5´3´ EXON 1-9PROMOTER GGGGG Polymerase ARNm

5´3´ EXON 1-9PROMOTER GGGGG Polymerase ARNm Transcriptional activatorRepresor protein

5´3´ EXON 1-9PROMOTER GGGGG Polymerase ARNm Transcriptional activatorRepresor protein

OBJETIVOS DE LA BECA Objetivos generales  Estudiar la relación entre el polimorfismo 4G/5G del PAI-1 y la obesidad en una población normopeso y otra obesa. Objetivos específicos  Estimar de frecuencia alélica y genotípica  Comprobar el cumplimiento del principio de equilibrio de Hardy- Weinberg.  Establecer el grado de contribución del polimorfismo a la variación del índice de masa corporal.  Definir el modelo de herencia (modelo dominante, codominante, recesivo o aditivo).  Cuantificar la magnitud de la asociación entre el polimorfismo y la obesidad.  Definir subgrupos de individuos con riesgos diferentes.

M ETODOLÓGICA-1  Se estudiaron 136 adultos consecutivos:  67 sujetos normopeso o delgados - IMC <25 kg/m2 (grupo control).  69 sujetos IMC>30 kg/m2 (grupo obesos).  Se excluyeron del estudio:  Pacientes con sobrepeso: IMC entre Kg/m2.  Pacientes menores de 21 años.  Pacientes con otras patologías en estudio o conocidas.  Pacientes bajo cualquier tipo de tratamiento.  Pacientes de otras nacionalidades

Datos clínicos:  Sexo  Edad  Índice de Masa Corporal (IMC)  Tiempo evolución de la obesidad  Antecedentes familiares de obesidad  Perímetro de cintura M ETODOLÓGICA-2

Se rzó:Estudios de laboratorio  Polimorfismo 4G/5G del PAI-1: PCR-RFLP  Perfil metabólico:  Glucosa: glucosa oxidasa (Roche Diagnostic).  Insulina: ECLIA (Electroquimioluminiscencia))  Triglicéridos, colesterol total y colesterol HDL: Método enzimático (Roche Diagnostics).  Colesterol LDL: Método enzimático con pre-tratamiento de la muestra (Roche Diagnostics). M ETODOLÓGICA-3

Análisis de los resultados.  Base de datos  Procesamiento de datos - programa estadístico SPSS versión 16.0 para Windows (SPSS, USA). M ETODOLÓGICA-4

Frecuencia genotípica y alélicas. Resultados-1 4G/4G4G/5G 5G/5G Porcentaje obeso normopeso La frecuencia de los genotipos en el grupo control (x 2 =0.996,), grupo obesos (x 2 =0.792,) y en el total de los pacientes (x 2 =0.8018,) se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg (p>0.1). Porcentaje 5G/5G4G/5G4G/4G

Resultados-2  Con el número de pacientes estudiados hasta el momento no existiría una relación entre el polimorfismo 4G/5G PAI-1 o la presencia del alelo 4G y obesidad.  El número de muestras estudiadas hasta el momento es pequeño para dividir en sub-grupos de individuos con riesgos diferentes y aplicar test estadísticos.

Resultados-3  En los últimos 10 años se ha experimentado una explosión de artículos científicos que informan asociaciones entre polimorfismos genéticos y enfermedades. Sin embargo, se ha tendido a publicar solo las asociaciones genéticas positivas, con lo cual inevitablemente se han creado bias en este tipo de publicaciones. De hecho es extremadamente difícil que un estudio de asociación genética con resultados negativos pase por el tamiz de editores y revisores. Otros cientos de investigadores gastarán tiempo y recursos en ensayos realizados pero no publicados. Nuestro trabajo requiere aumentar la población estudiada hasta llegar al número de sujetos necesarios con el poder estadístico adecuado, para mostrar si la asociación existe o no. Pero en cualquiera de los dos casos, será un aporte importante al estudio del flagelo de la obesidad y sus posibles tratamientos.

Equipo de trabajo:  Dr. Levalle Oscar, Jefe División Endocrinología, Hospital C. Durand.  Dra. Graffigna Mabel, Médica, División Endocrinología, Hospital C. Durand.  Dra. Belli Susana, Médica, División Endocrinología, Hospital C. Durand.  Dra. Gabriela de Larrañaga, Bioquímica, a cargo del Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.  Dra. Laura Fontana, Bioquímica, Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.  Analía Lucero, Tec. en análisis Clínicos, Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.  Dr. Norberto Gómez, Bioquímico, Jefe de la Sección Bioquímica, Hospital Muñiz.  Dra. Beatriz Alonso, Bioquímica, Jefa del Departamento de Diagnóstico y Tratamiento, Hospital Muñiz.