Enfermedades Hepáticas Autoanticuerpos en Enfermedades Hepáticas Hepatitis crónica autoinmune Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria

Hepatitis Autoinmune Definición Inflamación crónica del parénquima hepático (histología: al menos hepatitis periportal - necrosis en sacabocados o de la interfase) evidencias bioquímicas de necrosis hepatocelular (elevación de ALT y AST > que elevación de FAL) e hipergamaglobulinemia (Ig G) asociada a la presencia de autoanticuerpos (órgano y no órg específicos) en ausencia de otras causas conocidas de hepatitis (vírica, tóxicos, por depósito).

HepatitisAutoinmune PATOGENIA Desconocida. Predisposición genética que afecta la reactividad de autoantígenos y eventualmente la expresión de la enfermedad. “Factores Gatillantes” agentes que podrían activar una vía final común en la patogénsis “Clones prohibidos" de células autoreactivas (teoría general de autoinmunidad) Se ha postulado que infecciones virales podrían ser factores gatillantes de la enfermedad en individuos susceptibles La necrosis hepatocellular resulta en un procesamiento y presenta- ción de autoantígenos a las células T y la falla de la inmunoregulación permite la perpetuación de la enfermedad. Se ha identificado un defecto en la función de las células T supresoras en pacientes con HAI y sus parientes La disregulación de las células T supresoras determina una producción no modulada de inmunoglobulinas por parte de las células B

HEPATITIS AUTOINMUNE EPIDEMIOLOGIA Incidencia 7/1.000.000 Sexo femenino (2/3) Asociación con haplotipos HLA-A, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4

Hepatitis autoinmune Manisfestaciones clínicas Asintomáticos. Fatiga como síntoma predominante (85%) Hepatomegalia e ictericia leve (75%) Polimialgias y/o anorexia (30%) 50% debut como cuadro agudo (agudización proceso crónico subyacente) bajo % forma fulminante Largos períodos de enfermedad subclínica antes o después del diagnóstico. Síntomas asociados a otras enfermedades autoinmunes (10-15%): tiroiditis, DM1, celiaquía, transtornos reumatológicos inflamatorios, CU.

Infancia y adultos jóvenes HEPATITIS AUTOINMUME Clasificación: Frecuente Variable Recidiva tras tratamiento Raro Fracaso del tratamiento Variados Hallazgos histopatológicos Generalmente grave Variada Gravedad Asociación con otros transtornos autoinmunes Mujeres (75%)‏ Sexo Infancia y adultos jóvenes Cualquier edad Edad de presentación Mundial Distribución geográfica Anti-LKM-1, Anti-LC-1 ANA, SMA, Anti-actina, Anti SLA/LP, pANCA Autoanticuerpos HAI tipo 2 HAI tipo 1

Hepatitis autoinmune Clasificación

HEPATITIS AUTOINMUNE Parámetros bioquímicos Parámetros clínicos Completa +2 Recaída al suspender el tratamiento +3 Hepatitis de Interfase +3 Infiltrado linfoplasmocitario predominante +1 Rosetas (aspecto seudoglandular) +1 Ninguno de los anteriores -5 Alteraciones biliares -3 Otros hallazgos que sugieran otra etiología -3 ANA, SMA O LKM >1/80 +3 1/80 +2 1/40 (niños) +1 1/40 (adultos) 0 AMA + -4 Positividad para otros autoanticuerpos definidos (sólo si autoAc clásicos -)‏ (pANCA, anti.LC1, anti-SLA, etc.) +2 HLA DR3 o DR 4 +1 (sólo si autoAc -)‏ Marcadores de hepatitis vírica Positivo - 3 Negativo +3 FA/ALT (AST)‏ <1.5 +2 1.5-3 0 >3 -2 Gammaglobulina o IgG >2 +3 1.5-2 +2 1-1.5 +1 <1 0 Sexo femenino +2 Fármacos Sí -4 No +1 Alcohol <25g/día +2 >60g/día -2 Otras enfermedades autoinmunes +2 Respuesta al tratamiento Parámetros histológicos Parámetros inmunológicos y virológicos Parámetros bioquímicos Parámetros clínicos Interpretación: Valoración antes del tratamiento: >15:diagnóstic o definitivo 10-15:HAI probable Valoración después del tratamiento: >17: diagnóstico definitivo 12-17: HAI probable J Hepatol 1999;31:929-38

Criterios diagnósticos simplificados (IAIHG) 1 2 ≥6: probable HAI ≥7: HAI definitiva ≥ 1: 40 ≥ 1: 80 ≥ 1:40 Positivo > VN >1.10 VN Compatible con HAI Típica HAI Sí ANA o SMA o LKM o SLA IgG Histología hepática (evidencia de hepatitis es una condición necesaria)‏ Ausencia de hepatitis viral Puntos Valor Variable Hennes EM, et al. Hepatology 2008;48:169-76

DEFINITE AH: One antibody positive: ANA (anti-nuclear antibody) positive >1:80 ASMA (anti-smooth muscle antibody) positive >1:80 LKM-1 titers (Liver Kidney Microsomal) >1:80 or IgG elevations >1.5 times the upper limit of normal. anti-HCV negative. no exposure to hepatotoxic medications or excessive alcohol. Liver biopsy consistent with AH.

PROBABLE AH: Low (<1:80) or absent titers of ANA, ASMA, LKM-1 and lesser elevations of gammaglobulins or IgG providing all other criteria are fulfilled. Presence of other defined liver autoantibodies: anti-asialoglycoprotein receptor. Se relaciona con grado actividad histológica. anti-soluble liver antigen – anti-liver-pancreas anti-neutrophil cytoplasmic antibodies anti-lamin anti liver cytosol-1 (<20 años. Rápida progresión a cirrosis.) continuing evidence of hepatitis after discontinuing hepatotoxic medications or excessive alcohol. positive anti-HCV without evidence of viremia by PCR. Formas graves y recidivas.

ANTICUERPOS ANTI MÚSCULO LISO (ANTI ACTINA) SUSTRATO: TRIPLE TEJIDO (Hígado, riñón, estómago de rata) ; células HEp-2. IMAGEN ESTÓMAGO: Fuerte teñido de la muscularis mucosae, la mucosae y las paredes de los vasos. RIÑÓN: Teñido de las células mesangiales en el glomérulo, de la parte basal de las células de los túbulos y de la pared de los vasos. HÍGADO: Teñido poligonal en el tejido. CÉLULAS HEp-2: Fibras intracitoplasmáticas como largos filamentos que atraviesan toda la célula. ANTÍGENO: Varios antígenos que forman parte de los microfilamentos: a) actina; b) vimetina, desmina, citokeratina, etc.; c) tubulina y otros. El target más importante biológicamente activo es la F-actina

AML-ANTI ACTINA ASOCIACIÓN CLÍNICA: Se detectan en enfermedades hepáticas crónicas como hepatitis crónica activa, cirrosis biliar primaria hepatitis autoinmune tipo I. En esta última se encuentran en un 60-90% de los casos en títulos mayores de 1/40 y, junto con los anticuerpos antinucleares e hipergammaglobulinemia, son virtualmente 100% diagnósticos. También se encuentran en infecciones virales, mononucleosis infecciosa enfermedad de Crohn,, etc. Anticuerpos contra otros elementos del citoesqueleto: no son específicos y se encuentran en muchas enfermedades reumáticas y en enfermedades inflamatorias autoinmunes, así como también en individuos normales. Generalmente : bajo título y son de tipo IgM.

ANTICUERPOS ANTI MICROSOMALES DE HÍGAGO/RIÑÓN (LKM) SUSTRATO: Hígado y riñón de rata o humanos. IMAGEN: Se presentan tres tipos de anticuerpos anti LKM: TIPO 1: Hígado: Fuerte teñido homogéneo citoplasmático de los hepatocitos. Riñón: Fluorescencia citoplasmática de los túbulos proximales (en la corteza interna) con túbulos distales (cercanos al glomérulo) negativos o muy débilmente teñidos. ANTÍGENO: LKM1: citocromo p450 II D6. Los anticuerpos son principalmente de subclase IgG1 y no son especie específicos. ASOCIACIÓN CLÍNICA: hepatitis crónica autoinmune tipo II, la cual se presenta especialmente en niños de sexo femenino también se los encuentra en pacientes con hepatitis crónica asociada con infección por virus C.

IMAGENES ANTICUERPO LKM 1 SUSTRATO: TRIPLE TEJIDO

Cirrosis Biliar primaria DEFINICION: ENFERMEDAD DE ETIOLOGIA DESCONOCIDA CARACTERIZADA POR COLESTASIS CRÓNICA Y POR UNA DESTRUCCION PROGRESIVA DE LOS CONDUTOS BILIARES INTRAHEPÁTICOS EPIDEMIOLOGIA Prevalencia 5/100.000 Incidencia 6/1000.000 90% sexo femenino Presentacion típica 40-60 años

Cirrosis Biliar primaria Presentaciones clínicas Alteraciones asintomáticas en Lab. Fase sintomática Específicos de CBP Ictericia Fatiga prurito hipertensión portal osteoporosis xantelasmas infección del tracto urinario deficiencias de vitaminas liposolubles Enfermedades asociadas Disfunción tiroides Sindrome de sjogren (sicca) CREST Raynaud Enfermedad celiaca

Cirrosis Biliar primaria Laboratorio Patrón colestásico en pruebas hepáticas FAL y GGT  Bb y transam. IgM Autoanticuerpos Anticuerpos antimitocondriales > o = 1/80 (Piruvate Dehidrogenase complex 95% sens, 96% especificidad) Ac. Antinucleares

ANTICUERPOS ANTI MITOCONDRIALES SUSTRATO: Cortes de crióstato de riñón, estómago, hígado de rata. Células HEp-2. ANTÍGENO: Distintos epitopes de la membrana interna y externa de la mitocondria. El target principal lo constituyen los antígenos M2, proteínas de la membrana interna mitocondrial que son subunidades del complejo 2-oxoácido dehidrogenasa y que incluyen al complejo de la piruvato dehidrogenasa (PDC). La subunidad E2 del PDC, es el epitope dominante.

ANTICUERPOS ANTI-MITOCONDRIALES IMAGEN: Estos anticuerpos constituyen un grupo heterogéneo de autoanticuerpos clasificados desde M1 a M9, que presentan distintos patrones de fluorescencia. AMA Riñón Hígado Estómago HEp-2 M1 -/+ + - M2 ++ ++ cél.parietales M3 M5 M6 +++ Desde M1 al M5: fluorescencia citoplasmática granular en los túbulos proximales y distales. (también hepatocitos, cel de Kupfer y cel gástricas) El M6 no presenta fluorescencia de túbulos distales. Los M7, M8 y M9 no se detectan por inmunofluorescencia.

ANTICUERPOS ANTI-MITOCONDRIALES ASOCIACIÓN CLÍNICA: Asociados a cirrosis biliar primaria (CBP), en la cual los antimitocondriales M2 se presentan con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 98%. Título de anticuerpos es alto (mayor de 1/80). También se encuentran en hepatitis crónica autoinmune, en LE inducido por drogas y esclerosis sistémica. Los antimitocondriales M4 se encuentran en CBP y en hepatitis crónica autoinmune. Otros anti mitocondriales se presentan en sífilis, síndrome de Sjögren (M1), anemia hemolítica autoinmune, LES (M5), hepatitis inducida por drogas (M6), etc.

IMAGENES ANTICUERPOS ANTI-MITOCONDRIA AMA EN TRIPLE TEJIDO AMA EN CELULAS Hep2

Colangitis esclerosante primaria Concepto y epidemiología Inflamación y destrucción de ductos biliares intra y extra hepáticos. Estrechamiento y finalmente desarrollo de cirrosis Prevalencia de 3/100.000 h. 70% sexo masculino Asociación con EII (CU; Crohn) : 70%

Colangitis esclerosante primaria Diagnóstico Alteraciones asintomáticas de Laboratorio Colestasia clínica - colangitis recurrente Estudio radiológico de la vía biliar. Biopsia LABORATORIO: elevacion predominante de FAL Y GGT 50 % IgM alta 30% hipergamaglobulinemia aumento de Cu urinario con Cerul baja ANCAp o ANCAx : 50-75%. Lactoferrina, catepsinaG, BPI . La especificidad no tiene valor pronostico. Anticuerpos anti-mitocondria Neg