Mieloma múltiple y otras discrasias de células plasmáticas Paraproteinemias Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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Definición de una paraproteina Una inmunoglobulina o cadena liviana producida por la proliferación CLONAL de células plasmáticas o linfocitos B (Sinónimos: Banda M, pico M, banda monoclonal, pico monoclonal, proteina monoclonal) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Identificación de paraproteinas Electroforesis de proteinas séricas Inmunofijación Electroforesis de proteinas en la orina Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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Entidades con paraproteinas - las 3 principales - Gammapatía monoclonal de significancia incierta (MGUS – por su sigla en inglés) Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldenstrom Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Mieloma Múltiple Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Neoplasia de células plasmáticas Mieloma Múltiple Neoplasia de células plasmáticas Efectos Tumorales Lesiones óseas Falla medular Plasmocitoma Paraprotinemia Falla renal Hiperviscosidad Amiloidosis Inmunosupresión Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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Mieloma Múltiple Incidencia Causa Presentación Diagnosis 3-6/100,000 Edad mediana 60: M=F: Negros : Blancos 2:1 Causa Desconocida Presentación Dolor óseo 60% Anemia 15% Renal 10% Azar 10% Otros 5%. Diagnosis 2 de (a) paraproteina (b) lesiones óseas (c) Infiltrado plasmocitario en la medula ósea Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Mieloma Múltiple Diagnóstico y Estadificación Electroforesis de proteinas plasmáticas, orina Inmunoglobulinas cuantitativas Calcio Hemograma Creatinina Serie ósea (Cráneo, columna, húmeros, fémures y pelvis) Médula ósea

Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple Criterios Mayores Plasmocitoma en biopsia Plasmocitosis medular (> 30%) Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL en la orina Criterios Menores 1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%) 2. Componente M presente pero de menor magnitud 3. Lesiones óseas líticas 4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%) El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en paciente con síntomas y enfermedad progresiva Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Estadificación de Mieloma Múltiple – Salmon Durie Estadío Descripción I 1.Bajo nivel de proteinas M: IgG < 5 gramos/dL, IgA < 3 gramos/dL, Proteinas de Bence Jones en 24 horas < 4 gramos/dL 2.Lesiones óseas líticas ausentes o solitarias 3.Niveles normales de hemoglobina, Calcio, Inmunoglobulina (no M) II Intermedio entre I y III III Cualquiera de las siguientes: Alto nivel de proteinas M: IgG > 7 gramos/dL, IgA > 5 gramos/dL, Proteinas de Bence Jones en 24 horas > 12 gramos/dL. Múltiples lesiones líticas. Hemoglobina < 8.5 gramos/dL, Calcio sérico > 12 mg/dL A Creatinina sérica < de 2 mg/dL B Creatinina sérica > de 2 mg/dL Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Índice Pronóstico Internacional Bajo riesgo: Albúmina > 3.5 gr/dL Beta 2 microglobulina ≤ 3.5 mg/dL Riego intermedio... Alto riesgo: Beta 2 microglobulina ≥ 5.5 mg/dL

Dolor óseo, anemia, fracturas patológicas, hipercalcemia MIELOMA MÚLTIPLE Frecuencia 1% de las neoplasias Presentación Dolor óseo, anemia, fracturas patológicas, hipercalcemia Inmunofenotipo Marcadores Kappa, Lambda. Pico monoclonal M Pronóstico No es curable. Sobrevida mediana varía según estadío al diagnóstico y respuesta al tratamiento Tratamiento óptimo Bortezomib + Melfalán + Prednisona o Talidomida + Melfalán + Prednisona o Lenalidomida + Melfalán + Prednisona o AutoTrasplante Trasplante autólogo Parte del tratamiento inicial Trasplante alogénico No está indicado Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2010

Mieloma Múltiple - Terapia Atacar la neoplasia quimio, trasplante Preservar los huesos bifosfonatos Tratar los problemas: huesos, anemia, infección, riñón, sangrado, hiperviscosidad Prognosis: Incurable: Sobrevida mediana 30 meses Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Tratamiento Mieloma Múltiple Menor de 65 años Inducción Bortezomib + Dexametasona x3-6 meses Consolidación Melfalán altas dosis con TAMO Terapia ósea Bisfosfonatos: Ácido zoledrónico

Tratamiento Mieloma Múltiple Mayor de 65 años Bortezomib + Melfalán + Prednisona Talidomida + Melfalán + Prednisona Lenalidomida + Melfalán + Prednisona Terapia ósea Bisfosfonatos: Ácido zoledrónico

El riñón y el mieloma múltiple Obstrucción de los túbulos por las cadenas livianas Daño de las células tubulares por las cadenas livianas Depósitos de cadenas livianas Amiloidosis Hipercalcemia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Cuándo sospechar una paraproteinemia? Falla medular Fracturas patológicas Hipercalcemia Dolor óseo Falla renal Linfomas plasmocitoides Sindrome de hiperviscosidad Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Gammapatía monoclonal de significancia incierta (MGUS) Paraproteina estable a concentraciones bajas No asociada a falla medular No causa inmunosupresión No asociada a lesiones óseas Recuento de plasmocitos en la médula ósea es normal Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Qué hacer si una paraproteina es detectada? Manejo expectante si: El paciente es asintomático No hay linfadenopatía No hay esplenomegalia Hemograma normal Función renal normal Calcio sérico normal No elevada paraproteinemia Diagnóstico provisional de MGUS Reevalúe en unos meses Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Leucemias A 26-year-old woman was referred for progressive fatigue, dyspnea, blurred vision, and near-syncope. At presentation, she had marked pallor, pyrexia, diffuse nontender lymphadenopathy, and both preretinal and retinal hemorrhages. The initial laboratory examination revealed a leukocyte count of 249,000 per cubic millimeter, a hemoglobin concentration of 29 g per liter (normal range, 115 to 160), and a platelet count of 48,000 per cubic millimeter. A peripheral-blood smear (Panel A, Wright–Giemsa, x500), showed numerous blast forms. After the peripheral-blood samples drawn at presentation had settled, they revealed a large buffy coat of green leukemic cells (Panel B, arrow); blood from an age-matched healthy woman is shown on the left. The green color reflects the heavy concentration of myeloperoxidase found in the leukemic blasts. The results of a bone marrow biopsy confirmed the diagnosis of acute myeloid leukemia, subtype M2, according to the French–American–British (FAB) classification. Hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia is an ominous sign associated with the development of intravascular thrombi of leukemic cells (leukostasis) in the lungs and brain, which can lead to pulmonary and cerebral infarctions and early death. The patient initially had a remission, but despite autologous stem-cell transplantation followed by interleukin-2 therapy, she had a relapse one year later. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Leucemias Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Leucemias Crónicas Significado de la terminología Patología de la leucemia linfocítica crónica Características clínicas de la LLC Patología de la leucemia mieloide crónica Características clínicas de la LMC Casos clínicos Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Qué son las leucemias? Cánceres de los leucocitos o sus precursores Acumulación de las células malignas en la médula ósea La leucocitosis puede ocurrir (o no) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Tipos de Leucemias Aguda Crónica Linfocítica LLA LLC Mieloide LMA LMC no maduración más allá de blastos Crónica maduración más allá de blastos Linfocítica T o B LLA LLC Mieloide Granulocitos, monocitos, eritrocitos, plaquetas LMA LMC Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Las Leucemias Leucemia linfoide crónica (CLL/LLC) Leucemia mieloide crónica (CML,CGL/LMC) Leucemia mieloide aguda (AML/LMA) Leucemia linfoide aguda (ALL/LLA) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

EL RECUENTO DE LEUCOCITOS EN LEUCEMIAS Recuento de Glóbulos Blancos Diferencial Aguda Bajo, Normal o Alto Si recuento alto, predominan las formas inmaduras (blastos). Si normal o bajo, el recuento de blastos puede ser muy bajo Crónica Alto Predminan las células de apariencia madura – blastos constituyen menos del 10% Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Leucemia Mieloide Crónica

John Hughes Bennett RLK Virchow 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib

Primer diagnóstico en paciente vivo Mieloproliferativo - Dameshek Translocación 9;22 Identificación del gen de fusión BCR-ABL Bloqueo selectivo de la kinasa BCR-ABL 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Paul Ehrlich 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib Goldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.

Fase Crónica 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib

Fase Blástica 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib

Leucemia Mieloide Crónica: CML Caracterización nosológica Anatomía patológica - Autopsia Fase crónica Esplenomegalia masiva Sangre blanca Pocos años Esplenomegalia masiva Leucocitosis No anemia, no trombocitopenia Crisis blástica Últimos meses de vida Indistinguible de una leucemia aguda Fiebre, anemia, sangrado Supervivencia de 2-4 años Letal en 100%

Fase crónica Fase acelerada Crisis blástica Leucocitosis < 15% Blastos < 20% Basófilos < 30% Blastos + Promielocitos Plaquetas > 100.000/mm3 Fase acelerada Blastos 15-30%, >20% de basófilos, >30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o médula ósea Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Crisis blástica >30% de blastos Compromiso extramedular

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neutrófilo basófilo mielocitos metamielocitos The blood film in Chronic Myeloid Leukemia. Maturing granulocytes at all stages of differentiation are present, the most numerous being the myelocyte and the neutrophil stages. An increase in basophils is usual, and a few blasts are also frequently present. The platelet count may be normal or increased. metamielocitos Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

F. Crónica

F. Blástica

Hitos en el tratamiento de la CML Arthur Conan Doyle Lancet 1882 1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998 Arsénico Mostaza nitrogenada Hidroxiúrea Trasplante alogeneico Índice pronóstico de Sokal Primer uso de un TKI contra BCR-ABL

Hitos en el tratamiento de la CML Arthur Conan Doyle Lancet 1882 1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998 Arsénico Mostaza nitrogenada Hidroxiúrea Trasplante alogeneico Índice pronóstico de Sokal Primer uso de un TKI contra BCR-ABL

Hitos en el tratamiento de la CML Del arsénico al imatinib Radiación ionizante Busulfán Trasplante singeneico Interferón alfa Alotrasplante no relacionado 1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998 Arsénico Mostaza nitrogenada Hidroxiúrea Trasplante alogeneico Índice pronóstico de Sokal Primer uso de un TKI contra BCR-ABL Quimioterapia

Hitos en el tratamiento de la CML Mostaza Nitrogenada Disminución de los leucocitos Mejoría de los síntomas constitucionales Disminución de la esplenomegalia Efecto transitorio 1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998 Arsénico Mostaza nitrogenada Hidroxiúrea Trasplante alogeneico Índice pronóstico de Sokal Primer uso de un TKI contra BCR-ABL

Hitos en el tratamiento de la CML Radiación ionizante Busulfán Interferón alfa Alotrasplante no relacionado 1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998

Respuesta hematológica completa CHR Normalización del hemograma Ausencia de actividad tumoral

Beneficio sintomático Quimioterapia en CML Citostáticos No cambio en la Historia Natural Busulfán Hidroxiúrea Progresión inexorable a crisis blástica y fallecimiento Beneficio sintomático Mejoría de la esplenomegalia Disminución de la leucocitosis Mejoría del cuadro constitucional Beneficio en la supervivencia Modesto incremento en la supervivencia (1-2 años).

Identificación de la leucemia 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib Goldman JM, Daley GO . Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.

Janet Rowley Primer diagnóstico en paciente vivo Mieloproliferativo - Dameshek Translocación 9;22 Identificación del gen de fusión BCR-ABL Bloqueo selectivo de la kinasa BCR-ABL 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Janet Rowley

Primer diagnóstico en paciente vivo Mieloproliferativo - Dameshek Translocación 9;22 Identificación del gen de fusión BCR-ABL Bloqueo selectivo de la kinasa BCR-ABL 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Cromosoma 22 Cromosoma 9

Cromosoma 22 Cromosoma 9

Ph+ Cromosoma 9

Ph+ BCR-ABL Cromosoma 9

Hitos en el tratamiento de la CML Radiación ionizante Busulfán Trasplante singeneico Interferón alfa Alotrasplante no relacionado 1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998 Arsénico Mostaza nitrogenada Hidroxiúrea Trasplante alogeneico Índice pronóstico de Sokal Primer uso de un TKI contra BCR-ABL Los 80’s

Gratwohl A, Hermans J, Niederwieser D, et al. Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia long-term results. Bone Marrow Transplant 1993;

Stem Cell Transplantation in CML Hansen JA, N Engl J Med 1998;338:962-8

SUPERVIVENCIA DESPUES DE ALOTRASPLANTE

The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. Blood 1998;92:1541–8.

Respuesta citogenética completa CCyR Desaparición del Ph+ del cariotipo

The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. Blood 1998;92:1541–8.

Hitos en el tratamiento de la CML Índice pronóstico de Sokal  0.0116x(edad-43.4); 0.0345x (tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700) 2 – 0.563); 0.0887x (Recuento de mieloblastos en %-2.1). El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores. Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8.  1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998 Arsénico Mostaza nitrogenada Hidroxiúrea Trasplante alogeneico Índice pronóstico de Sokal Primer uso de un TKI contra BCR-ABL

Busulfán

Beneficio en supervivencia Los 80‘s en CML T. Biológica Retos Interferón Alotrasplante Índices de riesgo Respuesta citogenética Morbimortalidad asociada al alotrasplante Relativa escasez de donantes Efectos adversos del interferón Beneficio en supervivencia Curación posible con alotrasplante Incremento en la supervivencia mediana con interferón (6 años) Caracterización del riesgo Modesto incremento en la supervivencia (1-2 años) Evolución del concepto de respuesta: CHR y CCyR

Primer diagnóstico en paciente vivo Mieloproliferativo - Dameshek Translocación 9;22 Identificación del gen de fusión BCR-ABL Bloqueo selectivo de la kinasa BCR-ABL 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

BCR-ABL

BCR-ABL

BCR-ABL Efector: Proliferación

RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5 ). BCR/ABL RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5 ). Proliferación Leucocitosis Esplenomegalia Fase crónica Inestabilidad Genómica Fase acelerada +8, iso-17q y un segundo Ph Crisis blástica p53, p16, RB, MYC, EV11

Leucemia Hitos en la biología de la CML Transferencia mediada por retrovirus del gen BCR-ABL al sistema hematopoyético murino Daley Leucemia Primer diagnóstico en paciente vivo Mieloproliferativo - Dameshek Translocación 9;22 Identificación del gen de fusión BCR-ABL Bloqueo selectivo de la kinasa BCR-ABL 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib Goldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.

Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-2837, 2007

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 H H N Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib N N N N N O N Imatinib N 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib Brian Druker 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib

IRIS Trial

IRIS Trial

IRIS Trial

IRIS Trial

Respuesta molecular mayor MMR Disminución de >3 logs en los trascriptos de bcr-abl por PCR

TASAS DE RESPUESTA MOLECULAR EN EL IRIS- 7 AÑOS La tasa de respuesta molecular mayor y la profundidad de la respuesta molecular aumentan con el tiempo.

NIVELES DE BCR-ABL EN LA ESCALA DE REPORTE INTERNACIONAL (IS)

SIRVE DE ALGO IR MAS ALLA DE UNA RCyC? FRECUENCIA DE RECAIDA DESPUES DE CCyR

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION DESPUES DE AUMENTO DE LA DOSIS SEGUN TIPO DE FALLA

Beneficio en supervivencia Imatinib Terapia dirigida Retos TKI contra bcr-abl No es curativa Emergencia de la resistencia al imatinib - mutaciones Beneficio en supervivencia 90% de supervivencia libre de progresión a 7 años Supervivencia mediana estimada: 20-30 años Respuesta Molecular A mayor supresión del bcr-abl mayor control de la enfermedad

Esta es la recomendación del LeukemiaNET y los cambios que se están discutiendo en la misma

TKIs anti bcr-abl de 2ª generación En falla o intolerancia a imatinib Nilotinib Dasatinib Mucho más potente que el imatinib No inhibe el PDGFR Efectos adversos Mielosupresión – 20% Incremento enzimas hepáticas Incremento en lipasas / amilasas No eficaz en la mutación T315I Estudios en primera línea en curso También inhibe otras TK – ie, src Útil en crisis blásticas Efectos adversos – dosis inicial Mielosupresión – 50% Derrame pleural – 6% Menores efectos con atenuación de la dosis No eficaz en la mutación T315I Estudios en primera línea en curso

Supervivencia de CML en fase temprana Imatinib 276 14 1990-2000 960 357 1982-1989 365 266 1975-1981 132 127 1965-1975 123 122 Year Total Dead 1.0 0.8 90% 0.6 Proportion Surviving 0.4 CML, chronic myeloid leukemia. These data are taken from the M.D. Anderson Cancer Center. In the 1960s, the 2.5-year median survival rate was worse than the average survival. In the 1970s, patients with CML were treated with combination chemotherapy, an approach similar to that used in the treatment of patients with acute myeloid leukemia. Either daunomycin or idarubicin were used in conjunction with cytarabine. Interferon was subsequently introduced in the 1980s and extended median survival to approximately 7 years, while the 10‑year survival rate increased to approximately 40%. Combination treatment with interferon further increased the 10-year survival rate to 50%, with more than 40% of patients alive at 15 years. However, that percentage is misleading, given that many of these patients were eventually switched to tyrosine kinase inhibitor therapy. The introduction of imatinib extended the projected 6-year survival rate to 90%. Data regarding imatinib-associated survival rates from the M.D. Anderson Cancer Center match that of other international clinical trials. Figure reproduced with permission of faculty. 0.2 0.0 3 6 9 12 15 Years From Referral University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Database 1965-2005

Primer diagnóstico en paciente vivo Mieloproliferativo - Dameshek Translocación 9;22 Identificación del gen de fusión BCR-ABL Bloqueo selectivo de la kinasa BCR-ABL 1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998 Identificación de la leucemia Desarrollo de métodos de tinción de las células sanguíneas Identificación de Cromosoma Philadelphia (22q-) Descripción del bcr – en Cromosoma 22 BCR-ABL induce la enfermedad en ratones Bloqueo del BCR-ABL reversa la CML: Imatinib Radiación ionizante Busulfán Trasplante singeneico Interferón alfa Alotrasplante no relacionado 1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998 Mostaza nitrogenada Arsénico Hidroxiúrea Trasplante alogeneico Índice pronóstico de Sokal Primer uso de un TKI contra BCR-ABL Goldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.

Conclusiones CML – Un triunfo en evolución ? Nuevos TKIs en 1ª línea (Dasatinib / Nilotinib / Bosutinib) 2010 Dasatinib y Nilotinib (En falla / intolerancia a imatinib) 2004 Supervivencia mediana (estimada): 25 años (Imatinib) 1998 Curación con alotrasplante de médula ósea Supervivencia mediana: 6 años (Interferón) 1985 Supervivencia mediana: 3-5 años (Busulfán / Hidroxiúrea). 1975 Supervivencia mediana: 2-4 años 1845

From: Mauricio Lema Sent: 08 October 2009 14:48 To: Goldman, John M Subject: With your help (unbeknownst to you) Dear Dr. Goldman From Medellín, Colombia, I greet you Dr. Goldman. Some time ago, I had the honor of meeting you when you came to my hometown. We met again, briefly, after you QUASHED Kantarjian somewhere in Europe (Paris, I believe). I was asked to give a lecture on the History of CML. I read your chapter (co-written with Daley) in your "Myeloproliferative Disorders", and I deemed it exactly what I needed for the task. I am sending you the slides created (with a hefty use of cut & paste). You are fully acknowledged, as it should be. Thank you, again, for your help… Atentamente, Mauricio Lema To: Mauricio Lema Sent: Thu, October 8, 2009 9:59:46 AM Subject: RE: With your help (unbeknownst to you) Very nice talk. If you want to pursue the topic further there is an excellent history of CML published by Colin Geary in the British Journal  of Haematology in 2000. My best wishes John Goldman

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Frecuencia 0.5% de las neoplasias Presentación Esplenomegalia, hiperviscosidad, incidental en un hemograma Citogenética Cromosoma Philadelphia positivo t(9;22), bcr-abl expresado Pronóstico Posiblemente se cura con trasplante alogénico. No se sabe si se cura o no con imatinib Tratamiento óptimo Citoreducción con diferentes agentes. Posteriormente considerar trasplante alogénico, imatinib o interferon + citarabina Trasplante autólogo No está indicado Trasplante alogénico Como parte del tratamiento inicial si es posible Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Leucemias Aguda Acumulación de blastos en la medula ósea Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Significado de leucemia aguda en adultos Una urgencias hematológica Usualmente fatal en semanas o meses sin quimioterapia Alta mortalidad por el tratamiento o por la enfermedad Interconsulta a hematología si se sospecha leucemia aguda Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

LMA vs LMC Extendido de sangre periférica Mieloides LMC LMA normal blastos q q promielocitos q mielocitos q metamielocitos q bandas q neutrofilos q # q Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Clasificacion de Leucemias Agudas LLA Niños M > F Curación en el 70% en niños Curación en adultos <30% LMA > Adultos M > F Curable en 30% Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Principios de Leucemogénesis Multiples pasos La células neoplasica es una células madre multipotencial o precursor mieloide temprano Disregulación del crecimiento y diferenciación celular Proliferación de un clon maligno en estadío temprano y con bloqueo en la maduración Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Causas de leucemia aguda Idiopatica (la mayoría) Enfermedades hematológicas de base Drogas y químicos Radiación ionizante Virus Factores hereditarios y genéticos Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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Manifestaciones Clínicas Síntomas debido a: Falla medular Infiltración tisular Leucostasis Síntomas constitucionales Otros (CID) Duración corta de síntomas Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Falla medular neutropenia: anemia: trombocitopenia: Infecciones y sepsis anemia: Fatiga, palidez trombocitopenia: Sangrado Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Infiltración de tejidos y órganos Bazo, hígado y GL agrandados Hipertrofia gingival Dolor óseo Otros órganos: CNS, piel, testiculo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Leucostasis Acumulación de blastos en la microcirculación afectando la microcirculación Pulmones: hipoxemia, infiltrados pulmonares SNC: stroke WBC > 50 x 109/L Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Síntomas Constitucionales Fiebre y sudoración (Común) Pérdida de peso (menos común) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Características de laboratorio WBC usualmente elevado pero puede ser normal o bajo Blastos en sangre periférica Anemia normocítica Trombocitopenia CID > 20% de blastos en MO Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Médula Ósea en Leucemia Aguda Necesaria para el diagnóstico Útil para determinar el tipo Útil para el pronóstico Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Distinción de LMA de LLA Microscopía de luz LMA: Auer, gránulos citoplásmicos LLA: no Auer rods ni granulos. Tinciones especiales (cytochemistry) Citometría de flujo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

LMA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Bastones de Auer en LMA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

LLA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

TINCIONES INMUNOHISTOQUÍMICA FRECUENTEMENTE UTILIZADAS EN LEUCEMIAS Nombre de la tinción Tipo de Leucemia Mieloperoxidasa (MPO) Células Mielomonocíticas Sudán Negro B (SBB) Esterasa de cloroacetato (SE) Células Granulocíticas y sus blastos Esterasa alpha naftilbutirato (NSE) Células Monocíticas PAS en bloques Linfoblastos, eritroblastos PAS en parches Células Mieloides TdT La mayoría de los linfoblastos, algunos mieloblastos Fosfatasa ácida resistente a tartrato Leucemia de Células Vellosas Fosfatasa alcalina leucocitaria Baja en leucemia mieloide crónica Azul de prusia Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

CORRELACIÓN DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA Y EL INMUNOFENOTIPO DE LEUCEMIAS AGUDAS Clasificación del FAB Inmunohistoquímica Inmunofenotipo M0 MPO-, SBB-, SE-, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO, TdT+/- M1 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO M2 M3 CD13, CD33, icMPO M4 MPO+, SBB+, SE+, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14 M5 MPO+/-, SBB+, SE-, NSE+ M6 MPO+, SBB+, PAS+ CD13+/-, CD33+/-, icMPO, Glicoforina M7 MPO-, SBB+/-, PAS+ CD33, CD41, CD61, icMPO L1, L2 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, CD10+/-, sIg- L3 CD19, sIg+, Kappa o Lamda LLA de células T CD3+/-, icCD3+ Abreviaturas: MPO: Mieloperoxidasa, SBB: Sudán negro B, SE: Esterasa específica, NSE: Esterasa no específica, PAS: Periodic Acid-Shiff, ic: Intracelular Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Tratamiento de las leucemias El tratamiento es dictado por: Tipo (LMA vs LLA) Edad Intención curativa vs paliativa Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Principios de tratamiento Quimioterapia de combinación El primer objetivo es remisión completa Tratamiento subsiguiente es para evitar recaidas Terapia médica de soporte Transfusiones, antibióticos, nutrición Apoyo psicosocial Paciente y familia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Leucemia mieloide aguda 7 + 3 x 1-2 Citarabina + Idarrubicina No Remisión completa Remisión completa HiDAC x2 Altas dosis de citarabina Rescate Donante No donante Alotrasplante de médula ósea HiDAC x2 Altas dosis de citarabina LemaTeachFiles© - 2009

Trasplante de Médula Ósea Permite el “rescate” de terapia por lo demás demasiado tóxica Ventaja adicional del efecto injerto contra leucemia en trasplantes alogéneicos El trasplante alogénico es más eficaz pero más tóxico Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Categorías Pronósticas en LMA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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Dastague N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, et al Dastague N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, et al. Prognostic significance of karyotype in de novo adult acute myeloid leukemia. The BGMT group. Leukemia 1995;9:1491–8. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood. 2000;96:4075-4083. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

LMA < 55 años Donante - Donante + Inducción 7 + 3 Inducción 7 + 3 + / - HiDAC x1 + / - HiDAC x1 HiDAC x 4 Alotrasplante Autotrasplante Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Inducción con Citarabina LMA > 55 años Inducción con Citarabina Daunorubicina – Idarubicina - Mitoxantrona 55 – 69 años > 69 años + / - HiDAC x1 HiDAC x 1-2 (1.5 g/m2 cada 12 h x 6 días ) HiDAC x 1-2 (1.5 g/m2 cada 12 h x 6 dosis ) Autotrasplante Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo de riesgo en LMA Riesgo bajo: Alotrasplante no incrementa la sobrevida comparada con quimioterapia consolidativa t(8:21), inv 16 No ventajas con el alotrasplante APL Alotrasplante inferior a quimioterapia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo de riesgo en LMA Riesgo estándar: El MRC M10 mostró un incremento en la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes con riesgo estándar tratados con alotrasplante, pero no incremento en la sobrevida global. Recomendaciones de alotrasplante no claramente definidas en este grupo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo de riesgo en LMA Riesgo alto: El MRC M10 mostró un incremento en la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes con riesgo estándar tratados con alotrasplante con un incremento en la sobrevida La quimioterapia consolidativa y el trasplante autólogo son generalmente poco eficaces en este grupo de pacientes Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Quimioterapia de inducción Citogenética Conocida / < 55 años Donante + Quimioterapia de inducción Riesgo Bajo Riesgo estándar Riesgo Alto AloTCMH Quimioterapia ... Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Pronóstico LMA adulto Edad CR DFS <60 75% 30% >60 50% 5% <60 75% 30% >60 50% 5% Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Frecuencia 1% de las neoplasias Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y sangrado espontáneo Inmunofenotipo MPO positiva, CD 33 positiva, CD 13 positiva Pronóstico Curable en un 30% de los casos. Pronóstico depende de la citogenética Tratamiento óptimo Quimioterapia de inducción con 7+3 seguida por trasplante autólogo si tiene donante histocompatible. Quimioterapia con 7+3 seguida por quimioterapia con citarabina de altas dosis x 4 seguida por recolección de células madres hematopoyéticas en primera remisión Trasplante autólogo Posiblemente eficaz luego de segunda remisión en casos seleccionados Trasplante alogénico Como parte del tratamiento inicial o luego de primera recaida cuando es posible Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

4 mensajes: Leucemia aguda = Demasiados blastos en la médula ósea 2 categorías principales: LMA vs LLA Urgencia hematológica Pronóstico pobre en adultos pero bueno en niños Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004