Sesión monográfica (Junio 2009).

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1 Sesión monográfica (Junio 2009).
Incidencia, características y resultados de la leucemia promielocítica aguda en pacientes adultos. Experiencia de un solo centro. Pau Montesinos Sesión monográfica (Junio 2009).

2 Introducción (1) La leucemia promielocítica aguda (LPA) = subtipo especifico de LMA. Diagnostico genético y características clínico-biológicas propias. Tratamiento y pronóstico propio. No se conoce la incidencia real de la LPA (series entre 5% y 30%). Más frecuente en jóvenes? en latinos? Menos frecuente en ancianos? Poblaciones nórdicas?

3 Introducción (2) Hasta la introducción del tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), la LPA se consideraba como uno de los subtipos de leucemia mieloide aguda (LMA) más agresivos. Sobre todo por una elevada mortalidad precoz por hemorragia. Actualmente, la LPA es la LMA con mejor pronóstico.

4 Objetivos (1) Analizar la incidencia relativa de la LPA en una amplia serie de pacientes diagnosticados de LMA de novo o secundaria, en una sola institución. Analizar los rasgos clínico-biológicos diferenciales de la LPA respecto al resto de LMA.

5 Objetivos (2) Analizar los resultados terapéuticos, en términos de tasas de remisión completa (RC) y supervivencia libre de recaída (SLR), antes y después de la introducción del ATRA. Amplia serie de pacientes con LPA tratados en un solo centro.

6 Métodos (1) Periodo de estudio , pacientes adultos consecutivamente registrados. Diagnóstico por citología, apoyado por la citogenética, y desde 1995 por RT-PCR de PML-RARa. Citogenética valorable en 737 casos (62%) (en 103 (66%) de LPA)

7 Métodos (2) Inmunofenotipo en 808 (67%) (en 121 (77%) de LPA).
Primero por inmunocitoquímica, y desde 1989 por citometría de flujo. Se consideraron positivas aquellas LMA en las que más del 20% de los blastos expresaran el antígeno de superficie.

8 Métodos (3) (periodo 1, Pre-ATRA)  antraciclinas +/- ARAc y terapia post-remisión con poliquimioterapia. (periodo 2, APL group)  daunorubicina, citarabina y ATRA simultáneo o secuencial, y post-remisión con poliquimioterapia. (periodo 3, PETHEMA)  idarubicina y ATRA simultáneos, y post-remisión con antraciclinas (asociadas o no a ATRA, desde 1999, o a citarabina desde 2005, según el riesgo de recaída).

9 Métodos (4) Recogida prospectiva de datos al diagnóstico, respuesta a la quimioterapia de inducción y de seguimiento Análisis univariante (Chi2, Yates) para establecer las características clínico-biológicas al diagnóstico asociadas a la tasa de RC Kapla-Meier y log-rank test para eventos tiempo-dependientes.

10 Resultados: características de la serie
En total, 1205 pacientes con LMA. Edad mediana 56 años, rango años. 963 (80%)  LMA de novo. 142 (12%)  LMA secundaria a sindrome mielodisplasico o mieloproliferativo (s-LMA). 100 (8%)  LMA secundaria a neoplasia solida o quimioterapia (t-LMA).

11 Resultados: incidencia relativa de LPA
Total: 170 de los 1205 pacientes registrados (14.1%) * P < 00001 * LMA no M3 LPA

12 Incidencia relativa de LPA por periodos

13 Incidencia de LPA por edad
Mediana de edad en LPA = 44 años (rango 15-91) (p<0,0001).

14 Características al diagnóstico
Valor de P Característica N (%) LPA LMA no M3 Sexo varón 93 (55) 597(58) 0.47 Fibrinógeno <170 mg/dL 84 (53) 30 (3) <0.001 Leucocitos <10x109/L 117 (70) 485 (48) <0.001 Blastos en SP >70% 67 (44) 267 (29) <0.001 Blastos en MO >70% 152 (91) 470 (54) <0.001 Bastones de Auer 133 (79) 249 (29) <0.001 Blastos Perox+ >70% 118 (94) 192 (27) <0.001

15 Características al diagnóstico
Valor de P Característica N (%) LPA LMA no M3 LDH <600 UI/L 93 (68) 497(58) 0.04 Creatinina <1,3 mg/dL 134 (88) 785 (83) 0.13 Ac. úrico <7,5 mg/dL 132 (96) 771 (87) 0.003 Ausencia hepatomegalia 129 (89) 673 (77) 0.002 Ausencia esplenomegalia 141 (97) 724 (83) <0.001 Síndrome hemorrágico 133 (84) 278 (31) <0.001 ECOG >1 56 (44) 232 (35) 0.05

16 Inmunofenotipo al diagnóstico
Valor de P Característica N (%) LPA LMA no M3 CD34 negativo 79 (83) 205 (36) <0.001 HLA-DR negativo 114 (94) 133 (19) <0.001 CD36 negativo 90 (85) 333 (59) <0.001 CD4 negativo 84 (91) 349 (66) <0.001 CD14 negativo 101 (99) 477 (82) <0.001 CD56 negativo 50 (94) 221 (81) 0.03 CD7 negativo 85 (92) 416 (75) <0.001

17 Inmunofenotipo al diagnóstico
Valor de P Característica N (%) LPA LMA no M3 CD11b negativo 76 (70) 358 (59) 0.03 TdT negativo 90 (98) 436 (83) <0.001 CD2 positivo 18 (20) 51 (9) 0.004 CD9 positivo 36 (40) 74 (15) <0.001 CD117 positivo 45 (85) 208 (70) 0.04 CD33 positivo 112 (93) 533 (78) <0.001 Mieloperoxidasa positivo 55 (98) 182 (63) <0.001

18 Quimioterapia de inducción
Quimioterapia de inducción en 960 pacientes (80%) (92% en LPA vs 78% en LMA no M3, P < ) LMA no M3 Resultado (%) LPA valor de P 72 53 <0.0001 Remisión completa 3 22 <0.0001 Resistencia Muerte en inducción 25 25

19 Causas de muerte en inducción
LMA no M3 Causa de muerte (%) LPA valor de P Hemorragia 55 22 <0.0001 Infección 25 56 <0.0001 Hemorragia + infección 8 6 Otras causas 12 16

20 Cronología de muerte hemorrágica en inducción

21 Caracteristicas de la LPA
157 pacientes con LPA recibieron QT de inducción. Edad mediana = 43 años (rango años). LPA secundaria = 5 pacientes (3%).

22 M3V = 43/170 casos (25%)

23 Resultados de la inducción en LPA
periodo 1 periodo 2 periodo 3

24 Causas de muerte en inducción
39/157 muertes en inducción (25%) (26 en ≤7 días post-QT y 13 en >7 días post-QT) Causas de muerte Infección Hemorragia Hemorragia + infección Otras causas (3 SATRA + 2 ICard)

25 Factores pronósticos para RC
RC N (%) Valor P Total 114 (72) Periodo de tratamiento 1 (Pre-ATRA) 42 (57) 0.0004 2 (APL group) 19 (86) 3 (PETHEMA) 53 (86) Edad, años <60 99 (79) 0.0004 >60 15 (47)

26 Factores pronósticos para RC
RC N (%) Valor P Total 114 (72) Leucocitos, x109/L <10 88 (79) 0.005 >10 24 (59) Creatinina, mg/dL <1,4 102 (73) 0.01 >1,4 1 (17) Escala ECOG 0-1 56 (81) 0.001 2-4 29 (54)

27 Eventos post-remisión
Mediana de seguimiento = 89 meses (rango meses). 9 muertes en RC por toxicidad (8%): 7 (17%) en el periodo 1 vs 2 (11%) en el periodo 2 vs 0 (0%) en el periodo 3. Supervivencia libre de recaída (SLR) global a los 5 años = 65%. Tratamiento = único factor pronóstico significativo para SLR.

28 SLR según tratamiento PETHEMA 90% APL group 81% P < 0.0001 22%
Pre-ATRA 22%

29 SLR según grupo de riesgo
Intermedio 68% Bajo 64% Alto 54% P = 0.69

30 Conclusión La LPA supuso un 14% de los casos de LMA registrados.
Mayor registro hospitalario de pacientes adultos con LMA del que se puede desprender la incidencia real de la LPA en España. Nuestros datos corroboran las características clínico-biológicas diferenciales de la LPA que ya se conocían.

31 Conclusión Este estudio realizado en una sola institución muestra que el pronóstico de la LPA ha mejorado drásticamente en las últimas décadas. La mortalidad en inducción se ha reducido por varios motivos (antibióticos, soporte transfusional, ATRA). La consolidación con antraciclinas en monoterapia parece haber reducido las muertes en RC. La introducción de ATRA ha contribuido a prolongar la duración de la remisión.

32 Aún hay más…. Not yet finished…

33 Pseudotumor cerebri in APL
Pseudotumor cerebri associated with ATRA treatment in APL  frequently described in children. Pathogenesis? Incidence, outcome and risk factors are unknown. Analyze the incidence and risk factors in a large series of patients (LPA96, LPA99 and LPA2005).

34 Patients and treatment
1034 patients were enrolled in three consecutive trials of the PETHEMA Group (LPA96, LPA99 and LPA2005) ( November 1996 and July 2008). AIDA regimen (ATRA 45 mg/m2/d [25mg/m2/d in patients younger than 20] until CR and idarubicin 12 mg/m2/d on days 2, 4, 6 and 8) was given as induction therapy. Consolidation plus maintenance.

35 Diagnosis and management
Signs and symptoms of intracranial hypertension without clinical or radiological evidence of infective or space occupying lesions.

36 Diagnosis and management
Narcotic analgesics (eg, codeine, morphine) and diuretics (acetazolamide, furosemide or mannitol). ATRA temporary discontinued and/or corticoids in severe cases. In some cases lumbar puncture to reduce CSF pressure was performed.

37 Incidence of Pseudotumor cerebri
32 (3%) experienced pseudotumor cerebri. Headaches without pseudotumor were present in 252 patients (25%). Thirty cases during induction and 2 cases manifested only during consolidation.

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39 Outcome of Pseudotumor cerebri
9 of 32 patients (28%) had recurrent pseudotumor cerebri after reinitiating ATRA. Side effects were transient, reversible, and never a cause of death. CR rates were 96% and 90% in patients with and without pseudotumor cerebri, respectively (p=0.32). Same rates of relapse-free survival.

40 Pseudotumor 91% No Pseudotumor 87% P=0.55

41 Prognostic factors (1)

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43 Conclusions Incidence 3%.
Higher in children and young adults (13% and 7%, respectively). No other prognostic factors. Not associated with a worse induction outcome. Side effects were reversible and transient, but roughly a third of patients had recurrent pseudotumor cerebri after reinitiating ATRA

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