AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO INSULINICOS Setiembre 2012 Punta del Este, Uruguay

AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO INSULINICOS (ADA – EASD 2012) CLASE COMPOSICION MEC. DE ACCION ACCION FISIOL. VENTAJAS DESVENTAJAS BIGUANIDAS METFORMINA activa AMP-kinasa ↓ producción hepática de glucosa ↑sensibilidad Insul. ↓abs. Intest. de glucosa no aumenta el peso no hipoglucemia gran experiencia probable ↓de eventos CV (UKPDS) Efectos colaterales GI riesgo acidosis láctica deficiencia vit. B12 contraindic.: IR, hipoxia, deshidr. Etc) suspender ex radiológico SULFONILUREAS 2da. Generación GLIBENCLAMIDA GLIPIZIDA GLICLAZIDA GLICLAZIDA MR GLIMEPIRIDA cierre canales K-ATP en células β ↑secreción de Ins. (Glucosa independ.) En gral. Bien tolerada amplia experiencia ↓riesgo microvasc. UKPDS) hipoglucemia ↑ peso puede ↓preacond. Miocárdi. isquémico corta “durabilidad” MEGLITINIDAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA ↓ excursión glucémica pp flexibilidad de dosis Hipoglucemia poco frec. múltiples dosis TIAZOLINEDIONAS (Glitazonas) PIOGLITAZONA activa transcripción factor nuclear P PAR ↑sensibilidad Insulina No hipoglucemias ↑HDL ↓ TG edema/falla cardíaca fracturas ?↑cáncer de vejiga contraindicada IC AGONISTAS GLP 1 EXENATIDE EXENATIDE DE ACCION PROLONGADA LIRAGLUTIDE Activa receptor GLP 1 ↑secreción insulina (glucosa depend.) ↓secreción glucagón (glucosa dependiente) -enlentece vaciamiento gástrico No hipoglucemia ↓ peso ?↑potencial masa/función cel.β ? Acc. Protectiva CV -efectos colaterales GI (náuseas,vómitos,diarrea) Inyectable ?pancreatitis ? Tumor de tiroideo (anim.) INHIBIDORES DPP 4 SITAGLIPTINA VIDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA Inhibe act. DPP 4 prolongando act. PP de incretinas:GLP 1-GIP “neutralidad “ peso bien tolerada HbA1c eficacia modesta urticaria/angioedema ? pancreatitis

INSULINOSECRETORES SULFONILUREAS MEGLITINIDAS Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

SULFONILUREAS Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Núcleo sulfonilureido con distintos radicales que determinan: QUIMICA Núcleo sulfonilureido con distintos radicales que determinan: -Intensidad de la acción farmacológica -Vías metabólicas -Efectos colaterales Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

SULFONILUREA MECANISMO DE ACCION EN LA CELULA β SUR1 (-) K + Ca ATP APERTURA CANALES DE Ca CIERRE CANALES DE K+ SUR1 (-) (+) K + Ca ATP (+) DESPOLARIZACION INSULINA Kir 6.2 EXOCITOSIS

AFINIDAD, SELECTIVIDAD, REVERSIBILIDAD VARIABLES SU – ACCIONES EXTRAPANCREATICA CANAL KATP EN DIFERENTES TEJIDOS AFINIDAD, SELECTIVIDAD, REVERSIBILIDAD VARIABLES SUR 1 SUR 2B Células β Coronarias KIR 6.2 SUR SUR 2A Miocardio Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Sin significación clínica MECANISMO DE ACCIÓN ACCIONES EXTRAPANCREÁTICAS SULFONILUREAS Aumentan la sensibilidad tisular a la Insulina Sin significación clínica Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

(*) CON OBJETIVOS INDIVIDUALIZADOS DM TRATAMIENTO Autocontrol – glucémico - P.A. CENTRADA EN EL PACIENTE(*) EDUCACIÓN Plan alimentario Ejercicio Medicación Hiperglucemia H.A. Dislipemia OTRAS COMORBILIDADES (*) CON OBJETIVOS INDIVIDUALIZADOS

DEFECTOS METABÓLICOS EN LA DM TIPO 2 SECRECIÓN DEFICIENTE DE INSULINA ESTOMAGO VACIAMIENTO GASTRICO ACELERADO PÁNCREAS INTESTINO ↓ GLP1  GLUCAGON HIPERGLUCEMIA HÍGADO TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULAR PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA AUMENTADA CAPTACIÓN DE GLUCOSA DISMINUIDA RESISTENCIA A LA INSULINA Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Pérdida de la masa de células Beta en la Diabetes Mellitus Tipo 2 Loss of 50% in 5 years 100 75 Beta-cell Mass: 53% Beta cell Function (%) 50 IGT Hiper- glucemia Post- prandial Beta-cell Mass: 24% Diabetes tipo 2 fase I 25 Diabetes tipo 2 fase II y III -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Years from diagnosis Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Historia Natural de la progresión de la enfermedad Complicaciones Macrovasculares Complicaciones Microvasculares Función células ß Insulino resistencia glucemia Prevención –10 Tratamiento 10 años Diagnóstico GAA / ITG Diabetes Tipo 2 DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004; 88:787–835. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

TRATAMIENTO DMT2 + ANTIDIABETICOS ORALES INCRETINAS OTROS ACTUAL DIRIGIDO A DISFUNCIÓN DE CELULA  INSULINO - RESISTENCIA +  secreción de insulina  Insulino - sensibilidad - Sulfonilureas (SU) - Biguanidas - hepática - Meglitinidas - Tiazolidinedionas - muscular MODIFICAR LA ABSORCION INTESTINAL DE ALIMENTOS - Inhibidores de la  glucosidasa - Acarbose - Inhibidores de la lipasa - Orlistat INCRETINAS OTROS

ENFOQUE CENTRADO EN EL PACIENTE MANEJO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA DT2 ADA - EASD 2012 ENFOQUE CENTRADO EN EL PACIENTE Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

EFICACIA USO CLINICO En monoterapia : -  glucemia  20% -  A1C - 0.9 – 2.5 puntos (?) Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

FARMACOCINETICA Tolbutamida 4 - 6 3 - 4 6 - 12 + Clorpropamida 36 DROGA VIDA MEDIA (hs) NIVEL PICO (hs) DURACIÓN (hs) POTENCIA Tolbutamida 4 - 6 3 - 4 6 - 12 + Clorpropamida 36 2 – 4 60 ++++ Glibenclamida 4 – 8 4 20 – 24 +++ Glimepirida 9 2 – 3 24 ++ Glipizida 1 – 3 8 – 12 Gliclazida 10 12 Gliclazida MR 17 1 - 3 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

TOLBUTAMIDA CLORPROPAMIDA NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN mg LABORATORIO NEOBEZETA 500 DISPERT CLORPROPAMIDA NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN mg LABORATORIO DIABINESE 250 PFIZER BIODIABES SZABO Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

GLIBENCLAMIDA NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN mg LABORATORIO DAONIL 5 SANOFI DIABETON ROEMMERS GLIBENCLAMIDA DISPERT DISPERT GLIBENCLAMIDA SZABO SZABO GLIBEXAN ARISTON GLIMIDA CAILLON-HAMONET Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

GLIMEPIRIDA GLICLAZIDA NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN mg LABORATORIO ADIUVAN 2 - 4 LAZAR AMARYL SANOFI * EUCLAMIDE DISPERT GLIMEPIRIDA MELIFAR MILEFAR GLUTAMICAL 2 -4 REOMMERS MANAREL SZABO GLICLAZIDA NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN mg LABORATORIO DIAMICRON 80 ROEMMERS DIAMICRON MR 30 - 60 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

CONSIDERACIÓN ESPECIAL: NIÑOS DT2 > 10 ANOS INDICACIONES DT2 ADULTOS CONSIDERACIÓN ESPECIAL: NIÑOS DT2 > 10 ANOS DEBE TENERSE EN CUENTA LA DURACIÓN DE SU ACCION EN RELACIÓN A LA INGESTA Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS Coma o precoma Alergia o hipersensibilidad a las sulfas Insuficiencia hepática Insuficiencia renal( Creatinina = o > a 2 mg y Clearence de creatinina < 50 ml/min )* DM tipo 1 Cetoacidosis diabética * La más aconsejable sería la Gliclazida con dosis bajas y mucha precaución Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

INDICACIONES CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Embarazo (sólo se puede dar glibenclamida) . Infecciones graves Cirugía mayor Adelgazamiento DM 2aria. a pancreatopatías Precaución en IAM previo o alto riesgo de coronariopatía. Serían de < riesgo la Glimepirida y la GliclazidaI Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

REACCIONES CRUZADAS CON:

INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS HIPOGLUCEMIA ↑ PESO Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Educar sobre situaciones de riesgo: HIPOGLUCEMIA PREVENCION Educar sobre situaciones de riesgo: post ejercicio. alcohol - insuficiencia renal. - enfermedad gastrointestinal. asociación con: AAS, sulfonamidas, fibratos, warfarina. saltear o retrasar una comida. aumentar la dosis de la droga. - insuficiencia cardíaca. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

INDICACIONES OTROS EFECTOS ADVERSOS - Anorexia, nauseas, vómitos, dolor epigástrico - Reacciones alérgicas cutáneas (incluye fotosensibilidad) - Alteración en el funcional hepático (ictericia colestática) - Trastornos hematológicos - leucopenia - trombocitopenia - Mareos, cefaleas, debilidad muscular - Muchos otros!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

TERAPIA COMBINADA -Pioglitazona -i DPP-4 (gliptina) PUEDEN ASOCIARSE A: -Metformina -Pioglitazona -i DPP-4 (gliptina) ↓ 1 punto más la Hb A1c -Insulina -GLP-1 RA NO SE ASOCIAN CON OTRAS SULFONILUREAS Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

VENTAJAS DESVENTAJAS Hipoglucemia Mucha experiencia ↑ peso Generalmente bien toleradas Efectivas Respuesta inicial rápida Bajo costo Hipoglucemia ↑ peso Exacerbación de la disfunción β (*) Bloqueo del pre-acondicionamiento isquémico del miocardio? (*) Tasa de “falla secundaria” excedería la de otras drogas (57) Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

CLASE COMPOSICION MEC. DE ACCION ACCION FISIOL. VENTAJAS DESVENTAJAS SULFONILUREAS 2da. Generación GLIBENCLAMIDA GLIPIZIDA GLICLAZIDA GLICLAZIDA MR GLIMEPIRIDA cierre canales K-ATP en células β ↑secreción de Ins. (Glucosa independ.) En gral. Bien tolerada amplia experiencia ↓riesgo microvasc. UKPDS) hipoglucemia ↑ peso puede ↓preacond. Miocárdi. isquémico corta “durabilidad” Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

MEGLITINIDAS Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

MECANISMO DE ACCIÓN MEGLITINIDAS (-) K + Ca ATP (+) INSULINA APERTURA CANALES DE Ca CIERRE CANALES DE K+ (-) (+) K + Ca ATP (+) DESPOLARIZACION INSULINA Kir 6.2 EXOCITOSIS

ACCIÓN - DOSIS ACCIÓN DOSIS RAPIDA Y FUGAZ DEBE SER INGERIDA ANTES DE LAS COMIDAS ACCIÓN DOSIS 0.5 – 4 mg. Antes de una o todas las comidas dependiendo de cada paciente MAXIMA: 16 mg/día Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

INDICACIONES DT2 DE DIAGNÓSTICO RECIENTE - ADULTOS MAYORES > 65 -70 AÑOS Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

CONTRAINDICACIONES DT1 Cetoacidosis Embarazo Lactancia Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO INSULINICOS ( ADA – EASD 2012) VENTAJAS DESVENTAJAS Disminuye la glucemia postprandial Flexibilidad posológica Hipoglucemia ↑ peso Debe tomarse varias veces/día Bloqueo del pre-aconcionamiento isquémico del miocardio? (*) Tasa de “falla secundaria” excedería la de otras drogas (57) Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

REPAGLINIDA NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN mg LABORATORIO NOVONORM 1 ROEMMERS Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

CLASE COMPOSICION MEC. DE ACCION ACCION FISIOL. VENTAJAS DESVENTAJAS MEGLITINIDAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA cierre canales K-ATP en células β ↑secreción de Ins. (Glucosa independ.) ↓ excursión glucémica pp flexibilidad de dosis Hipoglucemia poco frec. ↑ peso múltiples dosis Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

INSULINOSENSIBILIZADORES BIGUANIDAS TIAZOLINEDIONAS Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

METFORMINA Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Metformina Dimetilbiguanida Fármaco extraido de la Galega officinalis, planta rica en guanidina H2N NH NH2 Guanidina Biguanida Unión de 2 anillos guanidina NH N NH2 - HCl CH3 H3C Dimetilbiguanida Piedra angular en el manejo de la DM tipo 2 Witters LA. J Clin Invest, Octubre 2001;108:1105-1107 Strack T. Drugs Today (Barc), Abril 2008;44:303-314 Chacra AR. Am J Ther, 2012;Epub ahead of print 41 41

 Utilización de glucosa ACCIONES  Metabolismo anaeróbico de glucosa Intestino  Captación y oxidación de glucosa (± insulina) Tejido adiposo Metformina  Lactato  Acidos grasos Hígado  Captación y oxidación de glucosa  Glucogénesis Músculo +  Absorción de glucosa  Gluconeogénesis  Glucogenólisis  Producción hepática de glucosa   Utilización de glucosa insulino-mediada   Concentración de glucosa en sangre YY Cheng A, Fantus IG. CMAJ, Enero 2005;172:213-226 Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005;66:385-411 Shu Y et al. J Clin Invest, Mayo 2007;117:1422-1431 Strack T. Drugs Today (Barc), Abril 2008;44:303-314 Fischer M et al. Diabetes Obes Metab, Abril 2010;12:356-359 Cho YM, Kieffer TJ. Diabetologia, Febrero 2011; 54:219-222 Viollet B et al. Clin Sci (Lond), Marzo 2012;122:253-270 Chacra AR. Am J Ther, 2012;Epub ahead of print Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Efecto sensibilizador Mecanismos de acción sobre la homeostasis de la glucosa Células  Páncreas Producción de glucosa Hígado Efecto sensibilizador del GLP-1 y del GIP GLP-1R GIP-R PPAR Estómago Vaciamiento gástrico Metformina (dimetilbiguanida) Utilización de glucosa Intestino Utilización de glucosa Músculo Adipocitos GLP-1 Efecto incrementador del GLP-1 ʘs L ʘs K Cho YM, Kieffer TJ. Diabetologia, Febrero 2011;54:219-222 Viollet B et al. Clin Sci (Lond), Marzo 2012;122:253-270 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Efectos sobre factores no convencionales Reducción de PAI-1 Reducción de F VII Reducción de fibrinógeno (no consistente) Reducción de Proteína C reactiva Estabilización plaquetaria Mejoría de la respuesta hemodinámica a L-arginina Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

DOSIFICACIÓN Dosis máxima: Disponible en tabletas de 500, 850 y 1000 mg y en tabletas de liberación extendida (metformina LP) de 850 mg Iniciar una dosis de 500 u 850 mg con la comida principal Aumentar la dosis en incrementos de 500 u 850 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la glucemia plasmática en ayunas deseada o hasta alcanzar la dosis máxima Dosis máxima: 2550 a 3000 mg/día (adultos) y 2000 mg (niños de 10-16 años) Dosis máxima efectiva = 2000 mg/día (85% de los pacientes) Mata Cases M. Aten Primaria, Marzo 2008;40:147-153 Strack T. Drugs Today (Barc), Abril 2008;44:303-314 Anónimo. Br J Diabetes Vasc Dis, Mayo/Junio 2008;8:153-156 Bailey CJ. Cardiovasc Drugs Ther, Junio 2008;22:215-224 Rodbard HW et al. Endocr Pract, Septiembre/Octubre 2009;15:540-559 Jabbour S, Ziring B. Postgrad Med, Enero 2011;123:15-23 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

INDICACIONES Diabetes Tipo 2 Estados Prediabeticos Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) Hígado Graso (NASH) Diabetes en el embarazo (pre gestacional y gestacional) Cáncer ??? Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

X    VENTAJAS DE LA TERAPIA CON METFORMINA Eficacia anti-hiperglucémica Efectos anti-aterotrombóticos X No causa ganancia de peso Resultados CV benéficos  Hipoglucemia improbable Reduce mortalidad   Puede mejorar el perfil lipídico Sola o combinada con otros agentes antidiabéticos Meeting Report. Br J Diabetes Vasc Dis, Mayo/Junio 2008;8:153-156 Bosi E. Diabetes Obes Metab, Mayo 2009;11(Suppl 2):3-8 Jabbour S, Ziring B. Postgrad Med, Enero 2011;123:15-23 Chacra AR. Am J Ther, 2012;Epub ahead of print

EFECTOS SECUNDARIOS Intolerancia gastrointestinal Dolor abdominal Diarrea Flatulencia Anorexia Sabor metálico Nausea Dispepsia Acidez Ocurre en el 25-40% de los pacientes Leve, dosis dependiente, transitoria, autolimitada y reversible Descontinuación del fármaco en un 5-10% de los pacientes Déficit de absorción de vitamina B12 (10-30%) Raramente causa anemia perniciosa, Se asocia con mayores niveles de neuropatía periférica? Reducción de peso comparada con sulfonilureas (3 kg) Acidosis láctica (3 casos por 100,000 pacientes/año) Zangeneh F et al. Mayo Clin Proc, Abril 2003;78:471-479 / Mata Cases M. Aten Primaria, Marzo 2008;40:147-153 Strack T. Drugs Today (Barc), Abril 2008;44:303-314 / Anónimo. Br J Diabetes Vasc Dis, Mayo/Junio 2008;8:153-156 Bosi E. Diabetes Obes Metab, Mayo 2009;11(Suppl 2):3-8 / Jabbour S, Ziring B. Postgrad Med, Enero 2011;123:15-23 Chacra AR. Am J Ther, 2012;Epub ahead of print, La vitamina B 12 deficiencia con metformina relacionado con la neuropatía Jim Kling ADA,9 de junio 2012, 72 ª Sesiones Científicas: Abstracto 954-P Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

CONTRAINDICACIONES Insuficiencia orgánica Predisposición a hipoxia tisular Insuficiencia renal IAM Crs 1.5 mg/dl (♂) y 1.4 mg/dl (♀) Depuración de Cr <60 ml/min EPOC y apnea del sueño Depuración de Cr <70 ml/min (mayores de 80 años de edad) Inestabilidad hemodinámica y colapso cardiovascular ICC aguda o que requiera fármacos Sepsis Insuficiencia respiratoria H+ Acidosis metabólica Insuficiencia hepática Lactancia y alcoholismo Zangeneh F et al. Mayo Clin Proc, Abril 2003;78:471-479 Mata Cases M. Aten Primaria, Marzo 2008;40:147-153 Rodbard HW et al. Endocr Pract, Septiembre/Octubre 2009;15:540-559 Jabbour S, Ziring B. Postgrad Med, Enero 2011;123:15-23 Chacra AR. Am J Ther, 2012;Epub ahead of print

Recomendaciones propuestas para el uso de metformina basadas en la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG) eTFG (ml/min por 1.73 m2) Acción 60 No contraindicación renal para metformina Monitorizar la función renal anualmente <60 y 45 Continuar uso de la metformina Incrementar el monitoreo de la función renal (cada 3 a 6 meses) <45 y 30 Prescribir la metformina con precaución Usar menor dosis (50% de la dosis máxima) Monitorizar estrechamente la función renal (cada 3 meses) No iniciar nuevos pacientes con metformina <30 Detener metformina Se requiere de precaución adicional en pacientes a riesgo de injuria renal aguda o con anticipadas fluctuaciones significativas en el status renal, basados en la historia previa, otras comorbilidades, o medicamentos potencialmente interactivos Lipska KJ et al. Diabetes Care, Junio 2011;34:1431-1437

Suspensión temporal de la terapia con metformina Estudios radiológicos con contraste yodado Suspender la terapia 24 horas antes del estudio y reiniciarla 48 horas después si la concentración de creatinina sérica es normal Cirugía mayor Suspender la terapia 48 horas antes y reiniciarla 48 horas después si la función renal es normal Situaciones agudas con riesgo de fallo renal o acidosis Deshidratación Diarrea Infecciones graves IAM Zangeneh F et al. Mayo Clin Proc, Abril 2003;78:471-479 Mata Cases M. Aten Primaria, Marzo 2008;40:147-153 Anónimo. Br J Diabetes Vasc Dis, Mayo/Junio 2008;8:153-156 Jabbour S, Ziring B. Postgrad Med, Enero 2011;123:15-23 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Metformina en la prevención de la diabetes tipo 2 ADA Standards of Medical Care, 2012 “La terapia con metformina para la prevención de la diabetes tipo 2 puede ser considerada en aquellos con intolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa en ayunas o una A1C de 5.7–6.4%, especialmente para aquellos con un IMC >35 kg/m2, edad <60 años y mujeres con diabetes mellitus gestacional previa” Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

PIOGLITAZONA Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Aprobada para uso clínico desde 1999. Es un ligando del receptor nuclear PPAR Gamma. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR La pioglitazona es un sensibilizador de insulina que actúa a través de la activación del PPAR gamma. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Las tiazolinidedionas se unen a los PPAR y modulan la transcripción génica TZD Retinoic acid PPARg RXR Gene activation AGGTCA X AGGTCA PPRE (DR-1) GLUT-4, PEPCK, TNFa LPL, FATP-1, UCP-1&2, aP22, Resistin, Adiponectin . Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ACCIONES DE LAS GLITAZONAS  la actividad y expresión génica de los GLUT-4 a nivel muscular captación de la glucosa  la liberación de los ácidos grasos libres desde el tejido adiposo  la liberación de TNF (induce RI) y otras citokinas desde el tejido adiposo  Adiponectina sensibilidad insulínica Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

EFECTOS CLÍNICOS DE LAS GLITAZONAS  de la glicemia y resistencia insulínica  de los AGL en un 25%  de los triglicéridos en un 15%  de la sub fracción 2 de las HDL  del tamaño de las LDL  en un 40% de la PCR  de los niveles del PAI-1 Uso en NASH Esteatohepatitis no-alcohólica (Pioglitazona) Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

CONTROL GLUCEMICO y HbA1c Pioglitazona = Reduce la A1c entre 0,5 y 2.1 (dependiendo de la A1c al inicio) Pioglitazona + Sulfonilurea o Metformina: Reduce A1c entre 0.7 y 1.9 Pioglitazona + Insulina: Reduce A1c entre 0.9 y 1.6 Impacto mayor en las glicemias ayunas y pre prandiales, por el mayor impacto de Pioglitazona sobre la producción endógena de glucosa en ayunas. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ACCIONES SOBRE LIPIDOS y P.A. Perfil Lipídico Incrementa el colesterol HDL Reduce los triglicéridos Sin cambios significativos en el colesterol LDL Presión Arterial Reduce significativamente la PA Sistólica (1.6 a 10 mm Hg)

DOSIS Dosis 15 – 45 mg Presentación 15 y 30 mg Dosis máxima 45 mg Tiempo acción 2 semanas Se administra una a dos veces al día Vida media 3–4 horas, metabolización hepática Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Pioglitazona mejora los niveles de glucosa Fasting glucose levels (mg/dl) p < 0,05 vs. placebo. Scherbaum W et al. Horm Metab Res. 2002 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Pioglitazona mejora el perfil lipídico Matthias H et al. Clin Ther. 2003. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Pioglitazona reduce la proteína C-reactiva (estudio Piostat) Pioglitazone 30 mg Sinvastatin 20 mg Pioglitazone and sinvastatin Hanefeldt et al, 2007 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ProActive Study Time to Principal Secondary Composite Endpoint : Death, MI (Excluding Silent) or Stroke Kaplan-Meier event rate N at risk: 5,238 5,102 4,991 4,877 4,752 4,651 786 (256) Time from randomisation (months) 6 12 18 24 30 36 0.0 0.05 0.10 0.15 pioglitazone placebo N events: 301 / 2,605 358 / 2,633 3-year estimate: 12.3% 14.4% Risk reduction: 16 % HR 95% CI p value vs. placebo 0.841 0.722, 0.981 0.0273 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Pioglitazona reduce el riesgo de un segundo stroke 47 % Wilcox et al, 2007 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Pioglitazona reduce el riesgo de un segundo IM 28 % Erdmann et al, 2007 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Metanálisis de pioglitazona en JAMA: riesgo isquémico 18 % REDUCTION IN RISK JAMA , 298 (10), 2007 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

RESUMEN Pioglitazona es un agonista PPAR gamma (con un pequeño efecto posible en PPAR alfa) Pioglitazona es un efectivo sensibilizador de insulina Pioglitazona tiene efectos complementarios que ayudan en el control glicémico (preservación de la célula Beta y reducción en grasa visceral) Pioglitazona tiene efectos importantes en marcadores aterogénicos (perfil lipídico, mediadores proinflamatorios) Por ello, Pioglitazona reduce el riesgo cardiovascular como se muestra en el estudio ProActive y sus subanálisis. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Retención hídrica y falla cardiaca EFECTOS ADVERSOS Retención hídrica y falla cardiaca Evítar uso de Pioglitazona en: Miocardiopatía hipertensiva Arritmias cardiacos Defectos cardiacos congénitos Falla cardiaca diagnosticada de cualquier grado de severidad. Edema Macular Retiniano Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Atribuible a retención hídrica. Ganancia de peso Entre 1 y 3 kilos durante las primeras semanas. Atribuible a retención hídrica. Fracturas Aumento de riesgo de fracturas distales, principalmente en mujeres post menopáusicas. Cáncer de vejiga (¿?) Derivado del seguimiento a más de 190000 pacientes con diabetes en California(USA), con uso por más de 24 meses de Pioglitazona, o el alcanzar una dosis acumulada por encima 28000 mg (30 mg/dia durante 2 años y medio). Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Pacientes diabéticos tipo2 obesos/normopeso insulino-resistentes. USO TERAPÉUTICO Pacientes diabéticos tipo2 obesos/normopeso insulino-resistentes. No responden a tratamiento no farmacológico. Intolerancia digestiva a la Metformina. Terapia asociada. Efecto terapéutico a las 4 o 6 semanas, aumentar la dosis cada 30 días. Ancianos e insuficiencia renal moderada. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

CONCLUSIONES TZD: Control metabólico a largo plazo. Sin riesgo de hipoglicemia severa. Efectos pleiotrópicos múltiples. Disminución ateromatosis. Probable disminución eventos CV con pioglitazona. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Efectos secundarios: Edema I.Cardiaca Fracturas Ganancia de peso Cáncer vejiga. Paciente ideal: Sin insuficiencia cardiaca o factores de riesgo para hacerla. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

REALIDAD ACTUAL Pioglitazona Cáncer de vejiga (¿?) ¿en retirada ? Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Por su acción, Pioglitazona mejora muchos marcadores importantes relacionados con la Diabetes y el riesgo CV Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

INCRETINAS Agonista de receptores del GLP1 Inhibidores DPP4 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Agonistas/Moduladores de Incretinas Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

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In vitro y en animales se ha demostrado que el GLP1 estimula la proliferación y la disminución de la apoptosis de la cel beta, podría así modificar la historia natural de la diabetes tipo 2 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

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La actividad nativa del GLP1 es limitada debido a su corta vida media (menos de 2 min) dado que se inactiva por la acción de la la DPP4. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

vs. Diferencia entre las acciones biológicas de: GIP GLP-1 Mínimo efecto sobre vaciado gástrico No modifica la secreción glucagón No causa saciedad o cambios de peso Secreción normal en DM2 Escasa respuesta en DM2 Reduce vaciado gástrico Reduce la secreción de glucagón Causa saciedad y disminución de peso Secreción reducida DM2 Respuesta normal en DM2 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

DPP4 Con efectos suprafisiologicos Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

¿Cómo incrementar farmacologicamente la vía de las incretinas? GLP1 miméticos (agonista de receptores del GLP1) Potenciadores de incretinas: Inhibidores DPP4 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

GLP1 miméticos no presentes en nuestro medio EXENATIDE (BYETTA) polipeptido de 39AA con 53% de homología con el GLP1 Dosis: 5 A 10 mcg. S/C dos veces al día preprandial en pens prellenada. Vida media 2.5 hs (efecto 15 hs) Eliminación por via renal Indicaciones DT2 solo o combinado metformina, SU, glitazonas su asociación con insulina no esta aceptada. Efecto clínico -  1% HbA1c -  peso 1 a 3 kilos Efectos adversos: gastrointestinales (náuseas 44%) Nausea .Diarrea. Flatulencia RGE Seguridad: Se han reportado casos de pancreatitis sin atribuirla directamente al uso de la droga. Contraindicación: enf. Gastrointestinal severa, RC Cl menor de 30 ml min. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

LIRAGLUTIDE Cadena polipéptidica con 97% homología con GLP1 humana. Presentación: pen prellenada Vida media es de 13 hs luego de una inyección subcutánea Dosis.- al inicio: 0.6mg/día 1 semana : 1.2 mg/día 2 semanas : 1.8 mg/día independiente de las ingestas Eliminación fundamentalmente por via renal Indicaciones DT2 solo o combinado metformina, SU, glitazonas. su asociación con insulina no esta aceptada. Efecto clínico -  0.6 a 1.5 % HbA1c -  peso 1 a 3 kilos .  PAS 2-3 mmHg bajo reisgo de hipoglucemia Efectos adversos: gastrointestinales (náuseas 44%) RGE flatulencia Seguridad: Se han reportado casos de pancreatitis sin atribuirla directamente al uso de la droga. Contraindicación: enf. Gastrointestinal severa, Patología tiroidea ca. Medular de tiroides tanto familiar como personal y MEN2 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

EXPERIENCIA CLÍNICA Ventajas Más simple de usar que insulina. No se titula su dosis como la insulina Mejor control con estabilización o reducción de peso (60%) Baja incidencia de hipoglucemia Beneficios a largo plazo sobre la cél. Beta Desciende A1c aún sin pérdida de peso (20-30%) Desventajas Inyectable Nauseas, ocasionalmente vómitos Costo elevado Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Droga Nombre comercial Vida media Presentación Dosis Efectos colaterales Contraindic. Ventaja Desvent. Exenatide Byetta 2.5hs Pen prellena 5-10 mcg s/c preprandial c/12hs GI Nauseas casos pancreat aguda DT1 Emb Enf. G.I severa IRCsevera Facil uso Reduccion peso Dism de HBA1c Inyec. Alto costo Seguridad a largo plazo incierta Liraglutide Victoza 13hs Inicio: 0.6 mg Dosis usual: 1.8mg/día G.I RGE Flatul. Idem Ca med. tiroides Dism. PAS idem Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Inhibe la enzima dipeptidilpeptidasa 4 que degrada el GLP1 y GIP. INHIBIDORES DPP4 Mecanismo de acción : Inhibe la enzima dipeptidilpeptidasa 4 que degrada el GLP1 y GIP. Esto permite el incremento de los niveles endógenos de las incretinas. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

GLIPTINAS Sitagliptina (JANUVIA) Vildagliptina (GALVUS) Saxagliptina (ONGLIZA) Linagliptina (TRAYENTA) Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Producen una disminución de la HbA1c aprox. 1% EFECTOS CLINICOS Producen una disminución de la HbA1c aprox. 1% Neutros con respecto al peso corporal. Bajo riesgo de hipoglucemia en monoterapia (asociados con secretagogos el riesgo aumenta) Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Droga Nombre Comercial Vida media Presentación Dosis Efecto colaterales Contraind. Sitagliptina Januvia 10-12hs 25/50/100 mg 100mg dosis media ajuste IR unica dosis GI Inf.resp altas Angioedema Uriticaria Pancreatitis ??? Niños DT1 embarazo, lactancia IRC severa Vildagliptina Galvus 3-4 hs 50mg 50-100mg Día en dos dosis idem Saxagliptina Ongliza 2.5hs 2.5.5mg 5 mg dia Cefaleas Linagliptina trayenta 5mg 5mg dia Acidosis lactica Sin ajuste de dosis en IR. Resto idem Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

INDICACIONES – USO CLINICO Puede ser utilizada con monoterapia cuando los estilos de vida no son suficientes para lograr las metas de control. Asociada a : Secretagogos ajustar dosis del mismo por riesgo de hipoglucemia Insulinosensibilizadores. Insulina. Ajustar dosis. Permite disminuir requerimentos insulinicos , menor ganancia de peso. Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

IMPLEMENTACION DEL TRATAMIENTO EN DIABETES TIPO 2 – ALGORITMO Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

IMPLEMENTACION DEL TRATAMIENTO Adaptado de ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Manejo de la hiperglucemia en la Diabetes tipo 2 Introducción La implementación del tratamiento de la DM 2 debe estar basada en recomendaciones consideradas dentro de un contexto de necesidades, preferencias y tolerancia de cada paciente. Se debe individualizar el tratamiento, fijando la meta del control glucémico de acuerdo a variables que dependen del paciente y la enfermedad Grupo Ixchel - Diabetes Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Manejo de la hiperglucemia en la Diabetes tipo 2 Introducción Se debe enfocar siempre a la prestación de atención respetuosa que asegure que los valores y responsabilidades de los pacientes sean considerados a la hora de tomar decisiones clínicas. POSICIÓN CENTRADA EN EL PACIENTE “...ofreciendo cuidados responsables que respondan a las preferencias individuales, necesidades y valores de cada paciente; asegurando que los valores de cada uno guíen las decisiones clínicas” Diabetes Care, Diabetologia. 19 Abril 2012 Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

POSICIÓN CENTRADA EN EL PACIENTE Se deben fijar parámetros que dependerán de la enfermedad, del paciente, y del soporte asistencial. De la enfermedad: -Su naturaleza variable y progresiva. - Años de evolución. - Comorbilidad. - Comp. Agudas (riesgo potencial de hipoglucemia) Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

POSICIÓN CENTRADA EN EL PACIENTE Del paciente: Edad Peso Expectativa de vida. Motivación Nivel socio económico y cultural. Recursos: Soporte del sistema asistencial Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

POSICIÓN CENTRADA EN EL PACIENTE ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM: A Patient-Centered Approach POSICIÓN CENTRADA EN EL PACIENTE “...ofreciendo cuidados responsables que respondan a las preferencias individuales, necesidades y valores de cada paciente; asegurando que los valores de cada uno guíen las decisiones clínicas” Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

OBJETIVOS DE CONTROL DIRIGIDA NO SOLO A LA META GLUCÉMICA, SINO AL CONTROL ESTRICTO DE TODOS LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULARES. Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

OBJETIVOS GLUCEMICOS ADA 2012 – ALAD 2009 HbA1c < 7 % Glucosa basal y preprandial 70 – 130 mg/dl Glucosa postprandial (120 min.) < 180 mg/dl (ADA) < 140 mg/dl (ALAD) Colesterol total < 185 mg/dl HDL – hombre - mujer >40 >50 Triglicéridos <150 mg/dl PA 130/80 mgHg MAU <30 mg/g/creatininemia Cintura – hombre 94 cm. 80 cm. Consumo de tabaco no Peso IMC 20 y 25 Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

TERAPIA ANTI-HIPERGLUCÉMICA Objetivos Glucémicos HbA1c < 7.0% Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l) Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l) Individualización es la clave: Objetivos optimizados (6.0 - 6.5%) – jóvenes sin complicaciones Objetivos menos ambiciosos (7.5 - 8.0%+) - mayores, comorbilidades, riesgo de hipoglucemia, etc. EVITAR LA HIPOGLUCEMIA Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Enfoque terapéutico Educación Todos los pacientes deben recibir una educación normatizada en diabetes, individual o en grupo, de preferencia utilizando un programa de educación aprobado. Tratamiento no farmacológico: Cambio de estilo de vida Plan nutricional: asesoramiento dietario, pérdida de peso aconsejada 5 – 10 % Actividad física: 150 min semanales, separados por no más de 72 hs puede ser aeróbico, de resistencia o mixto Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ANTECEDENTES: JUSTIFICACION DE ESTAS RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS Relación entre el control glucémico y las complicaciones La creciente preocupación acerca de los posibles efectos adversos de los agentes farmacológicos y nuevas incertidumbres sobre los beneficios del control intensivo de la glucemia justifican este nuevo algoritmo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Impact of Intensive Therapy for Diabetes: Summary of Major Clinical Trials Estudio Microvasc. CVD Mortalidad UKPDS   DCCT / EDIC* ACCORD  ADVANCE VADT Kendall DM, Bergenstal RM. © International Diabetes Center 2009 Initial Trial Long Term Follow-up * in T1DM Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

TERAPIA ANTI-HIPERGLUCÉMICA ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM TERAPIA ANTI-HIPERGLUCÉMICA Implementación de Estrategias - Terapia con droga inicial - Terapia Combinada con Dos drogas - Terapia Combinada con Tres drogas - Transición a Titulación de Insulina Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

(multiples dosis diarias) Alimentación saludable, Control de peso, Aumento de actividad física DROGA INICIAL Monoterapia DOS DROGAS COMBINADAS Eficacia (↓HbA1c)-- ----------------------------------------------------------------------Alta---------------------------------------------------------------------------- Hipoglucemia ------------------------------------------------------------------------Riesgo bajo----------------------------------------------------------------------- Peso --------------------------------------------------------------------------------Neutral / Pérdida-------------------------------------------------------------------Efectos colaterales ------------------------------------------------------------ GI / Acidosis láctica----------------------------------------------------------------Costos --------------------------------------------------------------------------------------Bajo ---------------------------------------------------------------------------- Metformina Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de dos drogas. (El orden no indica preferencia específica) Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Aumento Hipoglucemia Bajo + Eficacia (↓HbA1c )- Peso Efectos colaterales principales Costos Tiazolidinediona Riesgo bajo Edema, IC Fracturas Alto Inhibidores DPP4 Intermedia Neutral Raros GLP 1 Disminución GI TRES DROGAS Insulina (basal) Riesgo elevado Variable Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de tres drogas. Si la terapia combinada que incluye insulina basal ha fallado para lograr meta HbA1c, después de 3 – 6 meses, proceda a tratamiento insulínico más complejo, usualmente en combinación con uno o dos agentes no insulínico. Insulina (multiples dosis diarias) ESTRATEGIAS INSULÍNICAS MAS COMPLEJAS Terapia Antihiperglucémica en Diabetes tipo 2.-Recomndaciones Generales ADA – EASD 2012 TZD I. DPP4 GLP1 Sulfonilureas + o SU Tiazolinedionas + Inhib.DPP4 + GLP1 +

Alimentación saludable, Control de peso, Aumento de actividad física DROGA INICIAL Monoterapia Eficacia (↓HbA1c)-- ----------------------------------------------------------------------Alta---------------------------------------------------------------------------- Hipoglucemia ------------------------------------------------------------------------Riesgo bajo----------------------------------------------------------------------- Peso --------------------------------------------------------------------------------Neutral / Pérdida-------------------------------------------------------------------Efectos colaterales ------------------------------------------------------------ GI / Acidosis láctica----------------------------------------------------------------Costos --------------------------------------------------------------------------------------Bajo ---------------------------------------------------------------------------- Metformina Terapia Antihiperglucémica en Diabetes tipo 2.-Recomndaciones Generales ADA – EASD 2012

(El orden no indica preferencia específica) Alimentación saludable, Control de peso, Aumento de actividad física DROGA INICIAL Monoterapia DOS DROGAS COMBINADAS Eficacia (↓HbA1c)-- ----------------------------------------------------------------------Alta---------------------------------------------------------------------------- Hipoglucemia ------------------------------------------------------------------------Riesgo bajo----------------------------------------------------------------------- Peso --------------------------------------------------------------------------------Neutral / Pérdida-------------------------------------------------------------------Efectos colaterales ------------------------------------------------------------ GI / Acidosis láctica----------------------------------------------------------------Costos --------------------------------------------------------------------------------------Bajo ---------------------------------------------------------------------------- Metformina Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de dos drogas. (El orden no indica preferencia específica) Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Aumento Hipoglucemia Bajo + Eficacia (↓HbA1c )- Peso Efectos colaterales principales Costos Tiazolidinediona Riesgo bajo Edema, IC Fracturas Alto Inhibidores DPP4 Intermedia Neutral Raros GLP 1 Disminución GI Insulina (basal) Riesgo elevado Variable Terapia Antihiperglucémica en Diabetes tipo 2.-Recomndaciones Generales ADA – EASD 2012

(El orden no indica preferencia específica) Alimentación saludable, Control de peso, Aumento de actividad física DROGA INICIAL Monoterapia DOS DROGAS COMBINADAS Eficacia (↓HbA1c)-- ----------------------------------------------------------------------Alta---------------------------------------------------------------------------- Hipoglucemia ------------------------------------------------------------------------Riesgo bajo----------------------------------------------------------------------- Peso --------------------------------------------------------------------------------Neutral / Pérdida-------------------------------------------------------------------Efectos colaterales ------------------------------------------------------------ GI / Acidosis láctica----------------------------------------------------------------Costos --------------------------------------------------------------------------------------Bajo ---------------------------------------------------------------------------- Metformina Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de dos drogas. (El orden no indica preferencia específica) Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Aumento Hipoglucemia Bajo + Eficacia (↓HbA1c )- Peso Efectos colaterales principales Costos Tiazolidinediona Riesgo bajo Edema, IC Fracturas Alto Inhibidores DPP4 Intermedia Neutral Raros GLP 1 Disminución GI TRES DROGAS Insulina (basal) Riesgo elevado Variable Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de tres drogas. TZD I. DPP4 GLP1 Insulina Sulfonilureas + o SU Tiazolinedionas + Inhib.DPP4 + GLP1 + Terapia Antihiperglucémica en Diabetes tipo 2.-Recomndaciones Generales ADA – EASD 2012

(multiples dosis diarias) Alimentación saludable, Control de peso, Aumento de actividad física DROGA INICIAL Monoterapia Metformina Eficacia (↓HbA1c)-- ----------------------------------------------------------------------Alta---------------------------------------------------------------------------- Hipoglucemia ------------------------------------------------------------------------Riesgo bajo----------------------------------------------------------------------- Peso --------------------------------------------------------------------------------Neutral / Pérdida-------------------------------------------------------------------Efectos colaterales ------------------------------------------------------------ GI / Acidosis láctica----------------------------------------------------------------Costos --------------------------------------------------------------------------------------Bajo ---------------------------------------------------------------------------- Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de dos drogas. (El orden no indica preferencia específica) Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina DOS DROGAS COMBINADAS + + + + + Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Aumento Hipoglucemia Bajo Tiazolidinediona Alta Riesgo bajo Aumento Edema, IC Fracturas Alto Inhibidores DPP4 Intermedia Riesgo bajo Neutral Raros Alto GLP 1 Alta Riesgo bajo Disminución GI Alto Insulina (basal) Alta Riesgo elevado Aumento Hipoglucemia Variable Eficacia (↓HbA1c )- Hipoglucemia Peso Efectos colaterales principales Costos Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de tres drogas. (El orden no indica preferencia específica) TRES DROGAS COMBINADAS Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina + + + + + Sulfonilureas + Tiazolinedionas + Inhib.DPP4 + GLP1 + Insulina (basal) + TZD SU SU SU o TZD I. DPP4 o I. DPP4 o TZD o TZD o o I. DPP4 GLP1 o GLP1 o o o Insulina o Insulina o Insulina GLP1 Insulina Si la terapia combinada que incluye insulina basal ha fallado para lograr meta HbA1c, después de 3 – 6 meses, proceda a tratamiento insulínico más complejo, usualmente en combinación con uno o dos agentes no insulínico. ESTRATEGIAS INSULÍNICAS MAS COMPLEJAS Insulina (multiples dosis diarias) Terapia Antihiperglucémica en Diabetes tipo 2.-Recomndaciones Generales ADA – EASD 2012

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTRAS CONSIDERACIONES Edad Peso Sexo/Raza/Diferencias Genéticas Comorbilidades( Enfermedad Coronaria, Falla Cardíaca, IRC, Disfunción Hepática, Hipoglicemias) Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTRAS CONSIDERACIONES EDAD: Adultos Mayores Riesgo de efectos adversos por polifarmacia Expectativa de Vida reducida Objetivos menos ambiciosos HbA1c < 7.5 – 8.0% Centrarse en la seguridad de las drogas. Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTRAS CONSIDERACIONES PESO Mayoría de diabéticos tipo 2 padecen de sobrepeso u obesidad Programa de cambio de estilo de vida Metformina GLP-1 receptor agonists Cirugía Bariátrica? Pensar en LADA en pacientes delgados Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

(multiples dosis diarias) Alimentación saludable, Control de peso, Aumento de actividad física DROGA INICIAL Monoterapia DOS DROGAS COMBINADAS Eficacia (↓HbA1c)-- ----------------------------------------------------------------------Alta---------------------------------------------------------------------------- Hipoglucemia ------------------------------------------------------------------------Riesgo bajo----------------------------------------------------------------------- Peso --------------------------------------------------------------------------------Neutral / Pérdida-------------------------------------------------------------------Efectos colaterales ------------------------------------------------------------ GI / Acidosis láctica----------------------------------------------------------------Costos --------------------------------------------------------------------------------------Bajo ---------------------------------------------------------------------------- Metformina Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de dos drogas. (El orden no indica preferencia específica) Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Aumento Hipoglucemia Bajo + Eficacia (↓HbA1c )- Peso Efectos colaterales principales Costos Tiazolidinediona Riesgo bajo Edema, IC Fracturas Alto Inhibidores DPP4 Intermedia Neutral Raros GLP 1 Disminución GI TRES DROGAS Insulina (basal) Riesgo elevado Variable Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de tres drogas. Si la terapia combinada que incluye insulina basal ha fallado para lograr meta HbA1c, después de 3 – 6 meses, proceda a tratamiento insulínico más complejo, usualmente en combinación con uno o dos agentes no insulínico. Insulina (multiples dosis diarias) ESTRATEGIAS INSULÍNICAS MAS COMPLEJAS Terapia Antihiperglucémica en Diabetes tipo 2.-Recomendaciones Generales ADA – EASD 2012 TZD I. DPP4 GLP1 Sulfonilureas + o SU Tiazolinedionas + Inhib.DPP4 + GLP1 + OBJETIVO: CUANDO SE TRATA DE EVITAR AUMENTO DE PESO

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTRAS CONSIDERACIONES Comorbilidades Enfermedad coronaria Insuficiencia cardíaca Enfermedad renal Disfunción hepática Hipoglucemia Metformina: beneficio CV (UKPDS) Evitar hipoglucemia SU y preacondicionamiento isquémico?. Pioglitazona y↓ enventos CV?. Efectos de la terapia basada en incretinas? Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTRAS CONSIDERACIONES Comorbilidades Enfermedad coronaria Insuficiencia cardíaca Enfermedad renal Disfunción hepática Hipoglucemia Metformina: se desaconseja si la situación es inestable o severa. Evitar TZDs Efecto de terapias basadas en incretinas? Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTRAS CONSIDERACIONES Comorbilidades Enfermedad coronaria Insuficiencia cardíaca Enfermedad renal Disfunción hepática Hipoglucemia Aumento del riesgo de hipoglucemia. Metformina y acidosis láctica: - US: stop con Cr: ≥ 1.5 (1.4 mujeres) - UK: - dosis con FG <45 y stop con FG <30 Precaución con SUs (esp. glibenclamida) IDPP-4- ajustar dosis en la mayoría Evitar Exenatide con FG <30 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTRAS CONSIDERACIONES Comorbilidades Enfermedad coronaria Insuficiencia cardíaca Enfermedad renal Disfunción hepática Hipoglucemia Mayoría de las drogas no testeadas en la enfermedad avanzada. La Pioglitazona puede ayudar en la esteatosis La Insulina es la mejor opción en enfermedad severa Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTRAS CONSIDERACIONES Comorbilidades Enfermedad coronaria Insuficiencia cardíaca Enfermedad renal Disfunción hepática Hipoglucemia Preocupación con las asociaciones por aumento de la mortalidad. Selección adecuada de drogas en los pacientes con riesgo de hipoglucemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

(multiples dosis diarias) Alimentación saludable, Control de peso, Aumento de actividad física DROGA INICIAL Monoterapia DOS DROGAS COMBINADAS Eficacia (↓HbA1c)-- ----------------------------------------------------------------------Alta---------------------------------------------------------------------------- Hipoglucemia ------------------------------------------------------------------------Riesgo bajo----------------------------------------------------------------------- Peso --------------------------------------------------------------------------------Neutral / Pérdida-------------------------------------------------------------------Efectos colaterales ------------------------------------------------------------ GI / Acidosis láctica----------------------------------------------------------------Costos --------------------------------------------------------------------------------------Bajo ---------------------------------------------------------------------------- Metformina Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de dos drogas. (El orden no indica preferencia específica) Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Aumento Hipoglucemia Bajo + Eficacia (↓HbA1c )- Peso Efectos colaterales principales Costos Tiazolidinediona Riesgo bajo Edema, IC Fracturas Alto Inhibidores DPP4 Intermedia Neutral Raros GLP 1 Disminución GI TRES DROGAS Insulina (basal) Riesgo elevado Variable Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de tres drogas. Si la terapia combinada que incluye insulina basal ha fallado para lograr meta HbA1c, después de 3 – 6 meses, proceda a tratamiento insulínico más complejo, usualmente en combinación con uno o dos agentes no insulínico. Insulina (multiples dosis diarias) ESTRATEGIAS INSULÍNICAS MAS COMPLEJAS Terapia Antihiperglucémica en Diabetes tipo 2.-Recomndaciones Generales ADA – EASD 2012 TZD I. DPP4 GLP1 Sulfonilureas + o SU Tiazolinedionas + Inhib.DPP4 + GLP1 + OBJETIVO: EVITAR HIPOGLUCEMIA

(multiples dosis diarias) Alimentación saludable, Control de peso, Aumento de actividad física DROGA INICIAL Monoterapia DOS DROGAS COMBINADAS Eficacia (↓HbA1c)-- ----------------------------------------------------------------------Alta---------------------------------------------------------------------------- Hipoglucemia ------------------------------------------------------------------------Riesgo bajo----------------------------------------------------------------------- Peso --------------------------------------------------------------------------------Neutral / Pérdida-------------------------------------------------------------------Efectos colaterales ------------------------------------------------------------ GI / Acidosis láctica----------------------------------------------------------------Costos --------------------------------------------------------------------------------------Bajo ---------------------------------------------------------------------------- Metformina Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de dos drogas. (El orden no indica preferencia específica) Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Aumento Hipoglucemia Bajo + Eficacia (↓HbA1c )- Peso Efectos colaterales principales Costos Tiazolidinediona Riesgo bajo Edema, IC Fracturas Alto Inhibidores DPP4 Intermedia Neutral Raros GLP 1 Disminución GI TRES DROGAS Insulina (basal) Riesgo elevado Variable Si es necesario para lograr meta individualizada HbA1c, después de tres meses, proceda a combinación de tres drogas. Si la terapia combinada que incluye insulina basal ha fallado para lograr meta HbA1c, después de 3 – 6 meses, proceda a tratamiento insulínico más complejo, usualmente en combinación con uno o dos agentes no insulínico. Insulina (multiples dosis diarias) ESTRATEGIAS INSULÍNICAS MAS COMPLEJAS Terapia Antihiperglucémica en Diabetes tipo 2.-Recomndaciones Generales ADA – EASD 2012 TZD I. DPP4 GLP1 Sulfonilureas + o SU Tiazolinedionas + Inhib.DPP4 + GLP1 + OBJETIVO: MINIMIZAR COSTOS

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM DIRECCIONES FUTURAS? Se necesitan estudios Investigación Comparativa de Efectividad - Enfocarse en desenlaces clínicos importantes Contribuciones en exploración genómica Necesidad perpetua de Criterio Clínico Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Puntos claves Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Se deben individualizar los objetivos glucémicos y terapias para bajar la glucosa. Dieta, ejercicio y la educación siguen siendo la base de cualquier programa de tratamiento de la diabetes tipo 2 diabetes. A menos que existan contraindicaciones prevalentes, la metformina es el óptimo fármaco de primera. Después de la metformina, hay pocos datos para guiarnos. La terapia de combinación con otros agentes 1-2 orales o inyectables es razonable, con el objetivo de minimizar los efectos secundarios siempre que sea posible. Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Puntos clave Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Finalmente, muchos pacientes requieren terapia con insulina sola o en combinación con otros agentes para mantener control de la glucosa Todas las decisiones de tratamiento, cuando sea posible, debe hacerse en conjunto con el paciente, centrándose en sus necesidades, preferencias y valores de enfoque principal de la terapia. La reducción integral del riesgo cardiovascular debe ser un foco importante de la terapia. Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012

Los integrantes del grupo Ixchel que participaron en el presente trabajo fueron: Isabel Alves Ana Jorge Nancy Antreassián Lilia Martin Cristina Belzarena Beatriz Mendoza Graciela Beriao Andrea Peloche Roberto Estrade Enzo Pereyra Juan Jose Fraschini Carmen Pisciottano Silvia García Raquel Traverso Virginia García Graciela Vitarella Ernesto Irrazabal Grupo Ixchel - Diabetes - Uruguay - www.ixchel.com.uy - Setiembre 2012