Nuevos fármacos antidiabéticos Verónica Rojas Revoredo MIR 3er año Medicina Familiar y Comunitaria Centro de Salud Miranda Oeste – Noviembre 20 13

Introducción No existe una terapia única y óptima El tratamiento deberá tener varias aproximaciones Cambios en el estilo de vida Reducir factores de riesgo cardiovascular Adherencia individualizada al tratamiento Prevenir las complicaciones El tratamiento debe adaptarse al tipo de paciente . Objetivos: Disminuir los factores de riesgo, normalizar la glucosa, prevenir complicaciones.

Enfoque centrado en el paciente

Ventajas de los nuevos hipoglucemiantes Menor riesgo de hipoglucemias Pérdida de peso Capacidad de preservar la función de la célula beta Disminuir el riesgo cardiovascular

Fisiología: El riñón y la homeostasis de glucosa Realiza la gluconeogénesis: contribuye al 25% de la glucosa en situación de ayuno. En individuos normales, filtra 180g de glucosa y la reabsorbe completamente. Todo esto ocurre a nivel del túbulo proximal: Zona S1 (90%): SGLT – 2 Gran capacidad y baja afinidad Zona S2 – S3 (10%): SGLT – 1 Gran afinidad y baja capacidad Luego de la reabsorción de la glucosa. El riñon consume y libera o produce glucosa. Puede parcialmente compensar la disminución de la producción hepática de glucosa. Por eso: REALIZA… Transportadores - Cotransportador. En óptimas condiciones, no se encuentra glucosa en la orina. SGLT 1 responsable de la absorción de glucosa en el intestino.

En el túbulo proximal renal Se crea un gradiente electroquímico que permite el paso de glucosa a la célula del túbulo proximal, y posteriormente se realiza el transporte a través del receptor glut2 al torrente sanguíneo. La cantidad que se filtra en el glomérulo es la misma cantidad que se reabsorbe en el TP.

Fisiología: El riñón y la homeostasis de glucosa En situaciones de Hiperglucemia: Aumenta el número de receptores. Aumenta la capacidad reabsortiva del riñón. Se saturan todos y consecuentemente, se encuentra glucosa en la orina.

En el de la izq se observa la glucosa en puntos negros, en SGLT 2 se absorbe un gran porcentaje mientras en el segmento S2 – 3, se reabsorbe por medio del SGLT1. Por lo tanto no hay glucosa en la orina. En el de la derecha se observa la acción de los inhibidores, la glucosa en el túbulo, un pequeño porcentaje se reabsorbe y el resto se elimina en la orina.

Normalmente, el riñón aumenta la reabsorción de glucosa conforme va aumentado la hiperglucemia, hasta un umbral, que es 11mmol 180 – 200mg/l glucosa. En el cual se sobresaturan los receptores y se elimina glucosa en la orina. Qué sucede en el paciente con hiperglucemia crónica, que aumentan los receptores de sodio y glucosa con el posterior aumento del umbral de eliminación de glucosa. Por lo tanto, estos receptores serían mayores que en personas sanas.

La inhibición del SGLT Pacientes con mutaciones en el SGLT – 1 tienen un cuadro malabsortivo de glucosa – galactosa. Se manifiesta como diarrea abundante y se trata limitando la glucosa y la lactosa en la dieta. Tienen también leve glucosuria. Pacientes con mutaciones en el SGLT – 2 tienen afectada severamente la reabsorción de glucosa a nivel renal. Presentan glucosuria severa, sin embargo, permanecen sin otras complicaciones. La diarrea limita el uso de los inhibidores de estos receptores. Mientras que …

La inhibición del SGLT Muchas décadas atrás, se encontró interés en la FLORIZINA Extraído de la corteza de los manzanos Es una sustancia inhibidora inespecífica de los SGLT 1 y 2. Mostró resultados alentadores en modelos animales. Sin embargo, no se absorbía adecuadamente en el intestino, así mismo, la inhibición de los SGLT – 1 traía como consecuencia severos efectos secundarios. Estudios en humanos no llegaron a realizarse.

La inhibición del SGLT Ante los conocimientos de la mutación del SGLT -2 y sus efectos, se reorientaron nuevamente los estudios. Se desarrolló una nueva clase de medicamentos inhibidores de los SGLT -2 Muchos se encuentran en estudios de Fase 3: Canagliflozin, Sergiflozin, remogiflozin. Más estudiado: Dapagliflozin: Astra Zeneca y Bristol - Myers Squibb Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habitual y considerando las alternativas terapéuticas disponibles. Muestra poblacional es mayor y representativa de la población a la que va dirigida. Controlados y aleatorizados. Fase I, farmacología humana, sobre la pauta de administración. Fase II: determina la eficacia, dosis respuesta, estudios exploratorios. Fase IV: posteriores a la comercialización: indicaciones, efectividad y seguridad. Codesarrollado por

Dapagliflozin: Farmacocinética y Farmacodinamia Una vez al día. TVM 17h. Logra concentraciones séricas y glucosuria de tipo dosis – dependiente. Tiempo de absorción: 1 – 2 horas. Se puede administrar con Pioglitazona, Metformina, Glimepiride y Sitagliptina, sin ajustar la dosis. Se administra sin considerar las comidas.

Mecanismo de acción Actúan inhibiendo el co - transportador de Sodio – Glucosa tipo 2 en el túbulo proximal Independientemente de los niveles de insulina Por lo tanto, aumenta la excreción renal de glucosa y disminuye sus valores plasmáticos. Bajo riesgo de hipoglucemia Al no reabsorber la glucosa, hay pocas calorías y por lo tanto, podría inducir la pérdida de peso.

Estudios clínicos En estudios en fase III Disminuyó la HbA1C: 0.5 – 0.9% Pérdida de peso de 0.5 – 3Kg Se puede utilizar con otros hipoglucemiantes y con insulina. En muchos se observó disminución de la glucemia en ayunas y post prandial.

MONOTERAPIA INICIAL TRIPLE TERAPIA HbA1C Pérdida Hipo Infección Infección (%) de peso glucemia urinaria genital Pacientes con HB 7,5 – 10, medicación inicial, consiguió disminución del HB comparado con metformina y placebo. 12 semanas, metformina mayor de 1g y pioglitazona durante 6 semanas junto con la reducción de dosis de Insulina. Un caso de insuficiencia renal. Mayor dosis de medicación antihipertensiva.

DOBLE TERAPIA CON INSULINA HbA1C Pérdida Hipo Infección Infección (%) de peso glucemia urinaria genital Mayor estudio fase III, con 546 pacientes, metformina mayor de 1,5g . Primer cambio mejoría de la HB dosis dependiente, segunda meta fue la pérdida de peso. - Lleva un mal control sólo con insulina, durante 48 semanas, HB promedio fue de 8,5 y peso de 85. Mayor infección urinaria.

HbA1C Pérdida Hipo Infección Infección HbA1C Pérdida Hipo Infección Infección (%) de peso glucemia urinaria genital DOBLE TERAPIA Glimepirida 4mg/d (inicia con 1mg, dosis máxima donde se logran efectos esperados 1 comp/d) durante 24 semanas. Mejoría en la HB y en el peso.

Dapagliflozina: Seguridad Nuevo tipo de hipoglucemiantes con eficacia equivalente a los ya existentes. Ventajas: Pérdida de peso, bajo riesgo de hipoglucemias. Al ser insulino - independiente podría recomendarse en cualquier etapa de la enfermedad y con cualquier combinación de tratamiento. Aún no se conoce su efecto en la Insuficiencia renal, en la edad avanzada y en procesos que cursan con deshidratación. Aún no se conoce tampoco su mecanismo de disminución de la TA. Lugar en la terapia. Normalmente, se inicia con Metformina, si no se logra mejoría se agrega: SU, PIO, INH dpp 4, Análogos I, o Insulina. Si se busca pérdida de peso los análogos son los que están ganando mayor aceptación. Incluso mejor que los análogos de incretina, puesto que prefieren mucha veces medicación oral antes que inyectable, e incluso menos costosos. Aun están pendientes interrogantes sobre su seguridad. Quizás sea su efecto a largo plazo o su interacción con otra medicación.

Dapagliflozina: Seguridad Está también pendiente su relación con las infecciones genitales y urinarias. En limitados pacientes (1 – 5) se observó la elevación de transaminasas 3 veces su valor normal y bilirrubina total más del doble de su valor normal. ¿Induce daño hepático? Neoplasias: No se tuvo en cuenta la distribución de casos de cáncer de mama en los estudios. Tampoco las neoplasias de vejiga. Qué tan severas, recurrentes o si son fáciles o difíciles de tratar. Algunos ya tenían hematuria previa.

Actualmente Existen más inhibidores en proceso de desarrollo: ASP1941, LX4211, BI10773. Dapagliflozina ya está aprobada por la EMA y ya es comercializada en otros países europeos. Aún aquí está pendiente de autorización evaluándose aún su seguridad.

Análogos GLP - 1 RESUMEN: Estimulan síntesis, secreción de insulina dependiente de glucosa Inhiben la secreción de glucagón SNC: neuroprotectora y disminuye el apetito. Reducción del peso corporal Demoran el vaciamiento gástrico Acción protectora cardiovascular Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Documento de consenso. Endocrinol Nutr. 2011; 58(3): 112 - 120.

Análogos GLP - 1 Aumenta la secreción de I dependiente de glucosa Disminuye la secreción de glucagón Retrasa vaciamiento gástrico Mejora la función de la célula B Mejora la función del miocardiocito Neurotrópico Mudaliar S, Henry R. The incretirn hormones: from scientific discovery to practical therapeutics. Diabetología 2012 (55): 1865 - 1868

ANÁLOGOS GLP - 1 Exenatide BYETTA Exenatide Lar BYDUREON Liraglutida VICTOZA Lixisenatide LYXUMIA 5 – 10ug SC: 1 vez/12h Indicado en doble terapia. Indicada en triple terapia. Indicado con Insulina basal. 2mg SC: 1 vez/semanal Indicado en triple terapia. (No se ha estudiado con Insulina) 0,6 – 1,8mg SC: 1 vez/d Indicada en doble terapia. (No menciona con Insulina) DI: 10mcg Durante 14d DM: 20mcg Indicado con hipoglucemiantes Insulina.

ANÁLOGOS GLP - 1 Ventajas Desventajas Contraindicaciones Disminuye HbA1c Glucemia B y PP Perfil lipídico No hipoglucemia Disminución de peso Célula B Cardioprotector Desventajas Gastrointestinales Pancreatitis? Elevación de Calcitonina? ¿A largo plazo? Precio Contraindicaciones Enfermedad gastrointestinal

Inhibidores de la DPP - 4 Ascaso JF. Diabetes mellitus tipo 2: nuevos tratamientos. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/ j.medcli.2013.05.041

Inhibidores de la DPP - 4 Ascaso JF. Diabetes mellitus tipo 2: nuevos tratamientos. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/ j.medcli.2013.05.041

Inhibidores de la DPP - 4 Ascaso JF. Diabetes mellitus tipo 2: nuevos tratamientos. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/ j.medcli.2013.05.041

RESUMEN

Muchas gracias por su atención