Clínica Ginecotocológica C FACULTAD DE MEDICINA Clínica Ginecotocológica C CHPR Grupo de preservación De la Función Ovárica ante el cáncer Preservación de la Función Ovárica en Pacientes con Cáncer RESPONSABLES DEL PROGRAMA : Prof.Agdo.Dr.J.MartinezTorena Prof.Adj.Dr.F.Coppola ExAsist.Dr.A.Dominguez Dra. Yashmin Afonzo Dr.Luis A.Castillo Dra.Alicia Magariños Prof.Dra. Ines Alvarez Dr.Hector Pérez Campos Dra..Sara Parada APROBADO POR EL COMITÉ DE ETICA DE LA FACULTAD DE MEDICINA

Clínica Ginecotocológica C FACULTAD DE MEDICINA Clínica Ginecotocológica C CHPR Grupo de preservación De la Función Ovárica ante el cáncer SERVICIOS QUE INTERVIENEN EN ESTE PROGRAMA: Clínica Ginecotocologica “C” Facultad de Medicina C.H.P.R.Hospital de la Mujer Centro de Hemato-oncologia del C.H.P.R. Centro de Hemato-oncologia del Hospital Maciel Centro de Hemato-oncologia de C.A.S.M.U. Instituto Nacional de Donación y Trasplantes de Células, Tejidos y Órganos Consultorio Dra.Sara Parada Servicio de Anatomía patológica del C.H.P.R.

¿Cúal es la calidad de la evidencia que soporta las actuales y futuras opciones para preservar la fertilidad y/o la funciòn en mujeres jóvenes?

TASAS DE CURACIÓN DEL CANCER

Curación del cáncer Internacionalmente la tasa global de curación a 5 años es para niños y jóvenes de más del 70 %. (Ciftas similares en Hemato-oncología del CHPR) Sklar CA. Endocrine complications of the successful treatment of neoplastic diseases inchildhood. Growth Genetics and Hormones 2001;17:37. Available at: http://gghjournal.com.

SOBREVIDA CHOP (2004) SV al año del diagnóstico: 88%. SV a 2 años: 78%. SV a 3 años: 75%.

La preservación de la funciòn y/o la fertilidad en mujeres depende de las siguientes características: Edad Tipo de tratamiento Diagnóstico Estado civil Disponibilidad de tiempo Potencialidad de metástasis del cáncer en el ovario.

El modelo de Faddy y Gosden efecto de la raditerapia Tener en cuenta frente a la radioterapia

Opciones para preservar la funciòn y/o la fertilidad en mujeres jóvenes. Supresión ovárica Uso de hormonoterapia para proteger el tejido ovárico durante la quimio y/o radioterapia Transposición ovárica Reposicionamiento quirúrgico de los ovarios fuera del campo de la irradiación Cirugía ginecológica conservadora. ( Traquelectomía radical.) Remoción quirúrgica del cuello preservando el cuerpo uterino. Est Exp Est - Est, but only cervical cancer

Opciones para preservar solamente la fertilidad en mujeres jóvenes. Criopreservación de embriones Disección de ovocitos, fertilización in vitro , y congelamiento de embriones para implantación tardía. Criopreservación de ovocitos disección y congelamiento de ovocitos no fertilizados Est Exp Est - Est, but only cervical cancer

Opciones para preservar la funciòn y la fertilidad en mujeres jóvenes Criopreservación de tejido ovárico Congelamiento de tejido ovárico para reimplantar después del tratamiento del cáncer.

Criopreservación del tejido cortical ovárico. Criterio de selección ( modificado en el 2000) Edad < 35 años No haber tenido previamente un tratamiento de quimio/radioterapia gonado-tóxico Una chance real de curación Un alto riesgo de falla ovárica. Concentimiento Informado (De los padres y si es posible del paciente) Resultado en sangre de HIV y Hepatitis negativo Sin hijos

Opciones para preservar solamente la funciòn en mujeres jóvenes AUTOTRASPLANTE HETEROTOPICO y/o CRIOPRESERVACIÒN

Supresión ovárica. No existe evidencia suficiente en cuanto a la eficacia y seguridad de GnRH análogos u otros métodos de supresión ovárica para la preservación de la fertilidad en la mujer. La hipótesis es que la supresión de la estimulación homonal protégé de ciertos efectos en el largo plazo. Sin embargo, esto no es verdad en el caso de las pre-púberes. No se han reportado estudios randomisados y controlados. Hypo: switch off homonal stimulation => protection from late effects no evidence, in fact pre-pubertal ovaries are counter examples (no hormones AND no protection) no randomised controlled trial ever done

Transposición ovárica. Este procedimiento se puede realizar por vía laparoscópica( si la laparoscopia es necesaria para el tratamiento primario del tumor). La tasa de éxito promedio para la preservación de la función hormonal en el corto plazo es de aproximadamente el 50%. Entre las principales razones de falla se encuentran el campo de la Radioterapia y las alteraciones en la perfusión ovárica. Si se desarrolla la infertilidad y se requiere fecundación in vitro, luego de la transposición ovárica en la fertilizacion in vitro la performance ovocitaria es más complicada. Total radiation dose and the dose received by the “less-irradiated” ovary also affect the outcome. Ovarian repositioning may not always be needed to restore fertility, as spontaneous pregnancies have been reported in women with transposed ovaries.

TRANSPOSICIÒN OVARICA FALLA OVARICA ENTRE EL 22% Y EL 50%

Transposición ovárica. La transposición ovárica podrìa estar indicada cuando la radioterapia para el tratamiento del cancer es utilizada a nivel pélvico. Debido al riesgo de reinmigración de los ovarios, el porcedimiento debe ser realizado lo más cercano posible al tratamiento con radioterapia. Chemo not applicable! Damage blood supply? Limited practical value

Ginecología quirúrgica conservadora. (traquelectomia radical) Aproximadamente 230 mujeres se le ralizó el procedimento con 60 nacidos vivos. Existe un incremento del riesgo de aborto y parto pre-término. También presentan una alta incidencia de infertilidad secundaria a las anormalidades cervicales.

Criopreservación de embriones. La criopreservación de embriones es considerado un método seguro para la preservación de la fertilidad ya que ha sido usado como rutina para tratamientos de infertilidad; tratados vía fecundación in vitro; preservando un cantidad remanente de embriones. No lo es para mantener el tenor hormonal. Live birth rates after embryo cryopreservation depend on the patient’s age and the total number of embryos cryopreserved, and may be lower than with fresh embryos. Oocyte collection can be performed without ovarian stimulation (“natural cycle-IVF”) but the embryo yield is extremely low.

Criopreservación de embriones. Requiere ~2 semanas de estimulación ovárica con inyecciones diarias de FSH desde el comienzo del ciclo. Una demora de 2 a 6 semanas en el inicio de la quimioterapia puede ser requerida si un especialista en reproducción no ve a la mujer en el inicio de su ciclo menstrual. Un seguimiento en el largo plazo de un gran numero de pacientes es requerido para evaluar la seguridad y la eficacia de esta técnica. Para mujeres con tumores sensibles a las hormonas, un tratamiento vía estimulación hormonal – como el letrozole o el tamoxifeno –fue desarrollado para reducir el potencial riesgo teórico a la exposición a los estrógenos. Short term breast cancer recurrence rates after ovarian stimulation using letrozole or tamoxifen concurrent with follicle stimulating hormone (FSH) administration have been compared to nonrandomized controls, and no increase in cancer recurrence rates has been noted in these initial studies. Recently, standard ovarian stimulation with co-application of a progestin-releasing IUD has been reported to allow successful preservation of embryos in a patient with endometrial cancer. Only a small percentage of cancer survivors have yet returned to utilize their embryos but the initial pregnancy rates are encouraging.

Criopreservación de ovocitos. Criopreservación de ovocitos infertilizados es otra opción para la preservación de la fertilidad, en particular en pacientes: Sin compañero, o en Conflictos – éticos o religiosos –sobre el congelamiento de embriones. Problemas prácticos durante el proceso de congelación como la formación de cristales: Probabilidad de ocurrencia del orden del 1%. IRP = ethical approval

Criopreservación de ovocitos. Estimulación ovárica y requerimiento de punción es idéntica a la criopreservación de embriones. Esta técnica tiene las mismas demoras y riesgos potenciales para exposiciones en el corto plazo a altos niveles hormonales Como en la criopreservación de embriones – letozole o tamoxifeno- puede ser usuado para suprimir altos niveles de estrógeno. Hubieron aproximadamente 120 nacimientos con esta técnica. Más investigación es necesaria para definir los actuales ratios de exito y seguridad y para mejorar la eficacia de este procedimiento. Research indicates that unfertilized oocytes are more prone to damage during cryopreservation procedures than embryos and, as a result, the overall pregnancy rates may be lower than standard IVF procedures. 120 births as of Jan 2006 letrozole or tamoxifen => less oestrogen success rate about 1% .. Big cells, don’t freeze well (crystals form), so low success

Criopreservación del tejido ovárico. El tejido ovárico es extraído por vía laparoscópica y/o laparotomica y es congelado. Luego, el tejido ovárico es descongeldo y se re- implanta. Este es un método de para la preservacón de la fertilidad que tiene la ventaja que no requiere un donante de esperma ni estimulación ovárica. Debido a que existen muy pocos folículos primordial remanentes, el beneficio de esta técnica en mujeres mayores de 40 años es incierto. Primordial follicles can be cryopreserved with great efficiency but, because of the initial ischemia encountered after ovarian transplantation, a quarter of these follicles might be lost as shown in xenografting studies. To offset this relatively large loss, typically the cortex from an entire ovary is cryopreserved in adults. Ovarian tissue cryopreservation has been performed in humans for less than a decade and the first ovarian transplant procedure was reported in 2000. Ovarian tissue can be transplanted orthotopically to pelvis or heterotopically to subcutaneous areas, and initial studies reported restoration of ovarian endocrine function after both types of transplantation. There have been two reports of live births from orthotopic ovarian transplantation in cancer patients; one conceived spontaneously and the other as a result of in vitro fertilization. Add slide showing more follicles at younger age!

Criopreservación del tejido ovárico. Una preocupación en la reimplantación de tejido ovárico es la potencial reintroducción de células cencerigenas. Un método feaciente para detectar células malignas en el tejido ovárico es necesario si esta técnica se convierte en una terapia estandar. En pacientes de alto riesgo de tener celulas cancerigenas en el ovario, xenografía y crecimiento de folículos ex vivo es un procedimiento experimental pero no práctico aún. In patients without evidence of systemic metastasis to other organs, the likelihood of occult ovarian metastasis appears to be low in the majority of cancers seen in young females, and there are no reports of cancer recurrence after ovarian transplantation although fewer than 20 procedures have been reported thus far. xenografting = put into mouse (risk of contamination with animal prions) ex vivo long way away.

Ovario Humano: fetal y adulto

RAZON PARA USAR LA CORTICAL OVARICA ZONA RICA EN FOLICULOS

FACTORES A TENER EN CUENTA PARA EL ÉXITO DEL IMPLANTE 10 15 35 PARA EL ÉXITO DEL IMPLANTE 10 15 35 TAMAÑO DEL IMPLANTE

TECNICA DEL AUTOTRASPLANTE HETEROTOPICO y/o CRIOPRESERVACIÒN

PASOS DE LA TECNICA: 1- SE EFECTUA UN BOLSILLO SUBCUTANEO 2- SE EXTRE LA GONADA 2 SE EFECTUA SU DECORTICACIÒN BAJO LIQUIDO DE TRANSPORTE CON HCG 3- SE FRAGMENTA EN SECCIONES DE 0.5 cm COMO MAXIMO 4- SE IMPLANTA EN EL BOLSILLO SUBCUTANEO

INSICIÒN EN CORREDERA BICIPITAL INTERNA BOLSILLO SUBCUTANEO

LIQUIDO DE TRANSPORTE CON HCG OVARIO COMPLETO

OVARIO SECCIONADO

CORTICAL OVARICA

IMPLANTE

IMPLANTES EN LIQUIDO DE TRANSPORTE

IMPLANTES EN BOLSILLO SUBCUTANEO

IMPLANTES EN BOLSILLO SUBCUTANEO

IMPLANTES EN BOLSILLO SUBCUTANEO

Incisión suturada

ECODOPPLER A LOS 60 DÌAS NEOVASOS DEL IMPLANTE PEDICULO PRINCIPAL

C A S U I T 1 Cuello - + 2 Cuello 3 Cuello 4 Linf. 5 Cuello 6 Cuello P EDAD Oof. bilateral Trans-locacion auto/transplante Criop. 1 Cuello AG-32 - + 2 Cuello SF-31 3 Cuello EA-41 4 Linf. MO-32 5 Cuello AN-41 6 Cuello SR-34 7 Cuello MG-39 8 Cuello GG-28 9 EPENDIMOMA 13 C A S U I T

RESULTADOS HORMONALES DEL PRIMER CASO CLINICO PREOPERATORIO POSTOPERATORIO 30 DIAS 60 DIAS FSH 3.9 63 33 8 E2 56 17 110 142 ULTIMA DETERMINACIÒN: FSH…………6 ESTRADIOL………145 90 DIAS

Preopera. 15 días 30 días 60 días

Preopera. 15 días 30 días 60 días

SEGUNDO CASO CLÌNICO OPERACIÒN 2meses 4meses Preop. 15 días FSH 79,79 95,03 53 10,87 ESTRADIOL 77 14 76 16 OVULACIÒN

OVULACIÒN

90 días SEGUNDO CASO folículo

SEGUNDO CASO

REIMPLANTE LUEGO DE CRIOPRESERVADO (Justo Callejo)

TIEMPO DE TRANSPORTE HASTA EL BANCO NO MAS DE DOS HORAS

Otras consideraciones. Una especial consideración en el caso de cáncer mamario para la preservación de la fertilidad y un subsiguiente embarazo es que aumente el riesgo de recurrencia de cáncer. Mientras varios estudios caso control y retrospectivos no han mostrado un descenso en la sobrevida o un incremento en el riesgo de recurrencia con un embarazo, los estudios son limitados y significativamente sesgados. Since breast, endometrial, and ovarian cancer cells have been shown to express GnRH receptors, a GnRH agonist could affect cancer cell proliferation or apoptosis. However, GnRH agonists have also been used as treatments for hormone receptor-positive premenopausal breast tumors, and combined trials of GnRH agonists and chemotherapy are underway. In women with hormone receptor-positive breast cancer who undergo successful fertility preservation treatments, continued menstrual cycling after chemotherapy could theoretically increase relapse rates by interfering with one proposed mechanism of action (ovarian suppression) of adjuvant therapy. There is concern that instrumentation of the pelvis to perform fertility preservation maneuvers can result in local spread of disease. In one case report, a woman with cervical adenocarcinoma developed an abdominal wall metastasis at the site of trocar insertion for laparoscopy done for ovarian transposition for fertility preservation. It is unclear how often this occurs, however.

Resumen Criopreservación de embriones: - establecido, pero todavía existen problemas éticos y de tiempo. Criopreservación de ovocitos - experimental, baja tasa de éxito Criopreservación del tejido ovárico - para pacientes jóvenes resulta ventajoso. Supresión Ovárica- experimental & controversial Transposición ovárica -establecida, pero de limitado uso práctico Cirugía ginecológica conservadora: (Traquelectomía Radical ) - experimetal, y aplicable solo a mujeres jóvenes.

Conclusiones Es difícil hacer predicciones sobre la fertilidad. No hay certeza de que la preservación sea enteramente satisfactoria Todo el tiempo surgen nuevos resultados Hay un progreso muy grandes en los últimos 10 años. Mi ambición es identificar el problema hoy y esperar el mañana.

Si aún están por aquí Muchas gracias