TZD

Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPARs) son una subfamilia de una superfamilia de 48 miembros de receptores nucleares que regulan la expesión génica en respuesta a proteínas ligando. PPAR α, PPARδ (β), PPARγ

PPAR alpha: “fatty acids - sensor, regulator of oxidation” Ligands Natural: long chain FA linolenic acid eicosanoids Synthetic: fibric acids fenofibrate gemfibrozil WY 14643 PPAR Tissues Liver... Examples: FA binding protein FA beta oxidation acyl co-A oxidase Target genes

PPAR gamma: “master switch in adipogenesis; lipid metabolism, glucose control” Natural: 15d-PGJ2 9,13 HODE (ox. linoleic acid) Synthetic: Thiazolidinediones • rosiglitazone • pioglitazone L Ligands Tissues PPAR fat liver adipocyte FABP (aP2) lipoprotein lipase leptin GLUT4 Target genes

Mecanismos de acción: Insulinosensibilidad y secreción: TZD disminuyen glucemia de ayuno y postprandial, y AGL; también insulinemia. Aumentan captación de glucosa estimulada por insulina en tejidos periféricos Aumentan sensibilidad hepática a la insulina Aumentan insulinosensibilidad en tejido adiposo. Aumento de peso y de la masa adiposa subcutánea.

Eficacia clínica de las TZD Aprobadas para el tto DBT 2 solas, asociadas a MTF o sulfonilureas; también a insulina. Efectos hipoglucemiantes: Disminuyen HbA1c 1-1.5 Efectos sobre lípidos: aumento LDL 8-16% con rosiglitazona; aumento HDL 10% con ambas; disminución de TG, más con pioglitazona

Efectos de Glitazonas sobre los F. R. Cardiovascular y ateroesclerosis  Stres oxidativo  Trigliceridos FNT   FFA  Glucemia  HDL  TA Tiazolidindionas  LDL  PAI-1 MMP9  PCR ICAM  Migración subendotelial del monocito Migración y prolif. de VSMC

Seguridad y Tolerabilidad Ganancia de peso Retención de fluidos: edema periférico (4-6%) Fallo cardíaco; en combinación con insulina es 2.5 veces mayor Disminución leve de Hb y Hcrto Hepatotoxicidad: tipo idiosincrática con troglitazona. No es efecto de clase.

METFORMINA

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES Retardan la absorción de los carbohidratos INSULINOSENSIBILIZADORES Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Estimulan la secreción defectuosa de insulina Acarbosa Miglitol Glitazonas Sulfonilureas Reduce Hiperglucemia Metformina Repaglinida Nateglinida En esta diapositiva se describen los sitios de acción de los diferentes fármacos orales. Las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas estimulan la secreción de insulina, las glitazonas reducen la resistencia a la insulina y en menor grado tambien la metformina. La acarbosa y el miglitol retardan la absorción de los hidratos de carbono a nivel intestinal, reduciendo de esta manera la excursión post-prandial de la glucosa. Aunque las glitazonas pueden disminuir de manera discreta y no significativa la producción hepática de glucosa, esto último es la principal acción de la metformina. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad resuelve los tres problemas fisiopatológicos de la diabetes mellitus tipo 2: defectos en la secreción de insulina, insulino-resistencia y aumento en la producción hepática de glucosa. En el UKPDS se demostró que la monoterapia sola es incapaz de lograr un buen control glucémico hasta en el 75% de los pacientes. La tendencia actual es hacia la terapia combinada temprana con agentes que actuen a través de mecanismos diferentes solos o acompañados por insulina. Metformina Glitazonas Reducen la resistencia periférica a la insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

Mecanismo de acción Disminución de la gluconeogénesis METFORMINA DISMINUYE LA PRODUCCIÓN HEPATICA DE GLUCOSA Disminución de la gluconeogénesis Disminución de la glucogenolisis MEJORA LA SENSIBILIDAD PERIFERICA A LA INSULINA DISMINUYE LA ABSORCION DE GLUCOSA INTESTINAL MEJORA LA LA RESPUESTA DE LA CELULA BETA POR DISMINUCIÓN DE GLUCO Y LIPOTOXICIDAD

METFORMINA EN EL TRATAMIENTO Dosis: 1500 a 3000 mg/día Descenso de 50 a 70 mg % de glucemia y 1 a 2% de HbA1c. No produce aumento de peso. Reduce la grasa total y visceral. Disminuye el apetito. Disminución de la insulina circulante. Acidos grasos libres: reducción del 30% Drugs 2003,63 (18)

Metformina: Tolerancia y efectos adversos Gastrointestinales: (60%) náuseas diarreas, dolor abdominal. Mala absorción de B12: (30%) poco relevante. Acidosis Láctica: 0,03 casos c/1000 p/año. Mortalidad 30-50%. No depende de la dosis, sino de la condición de base del paciente. Drugs 2003,63 (18)

METFORMINA Contraindicaciones: Insuficiencia Renal* Embarazo Lactancia Insuficiencia hepática ICC Estados hipoxémicos Úlcera gastroduodenal activa Alcoholismo. Drugs 2003,63 (18)

* La FG estimada corresponde a una Creatinina serica con valores de: 1.3 mg/dl (linea completa) 1.5 mg/ dl (linea punteada) Hombres (negrita) y mujeres (sin remarcar) *