Dr. Fermin Ruiz de Erenchun, Octubre 2013 Anticuerpos monclonales biosimilares: Fundamentos científicos y regulatorios Dr. Fermin Ruiz de Erenchun, Octubre 2013 picture placeholder

Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente

Tipos de Productos Farmacéuticos: Químicos Ejemplo enseñado: Valium Productos farmacéuticos Químicos Fabricados mediante síntesis química Moléculas pequeñas, simples y de bajo peso molecular Fácil de caracterizar y purificar Estructura rígida y estable Chemical pharmaceuticals are small synthetic molecules, of low molecular weight and simple structure. They are easy to characterise, synthesise and purify. It is possible to make identical copies of synthetic chemical pharmaceuticals

Tipos de Productos Farmacéuticos : Productos Farmacéuticos Biologicos Fabricados mediante biotecnología utilizando segmentos de DNA humano, bacteriano o líneas de células animales Moléculas grandes, heterogéneas, de alto peso molecular Estructura inestable y flexible Difícil de caracterizar y purificar Procesos complejos de fabricación Ejemplos: rituximab, trastuzumab, bevacizumab Key message: Biological Products are large, complex molecules. Biological Products are large, complex protein molecules with diverse physiological functions Added to this inherent molecular complexity are complicated manufacturing, formulation and handling processes, necessary for the production of large, biologically active Biological Products

Tamaño, Estructura y Complejidad Molécula grande Farmacéutica Hormona humana de crecimiento (hGH) ~ 3,000 átomos Coche ~ 3,000 lbs Molécula Biologica Grande Anticuerpo IgG ~ 25,000 átomos Jet comercial ~ 25,000 lbs (sin combustible Pequeña Molécula Química Bicicleta ~ 20 lbs Aspirina 21 átomos Protein molecules are 100 to 1,000-fold larger than conventional chemical drug substances. Evidently, increased size correlates with increased complexity. The pictures above illustrates the increasing system complexity with increase in size. Just as the manufacturing complexity increases in manufacturing airplanes versus cars and bikes, so does the associated safety risks with any manufacturing missteps. As all airplane parts have to meet stringent specifications in order to ensure that the airplane is safe for passenger safety, so do the manufacturing steps associated with manufacturing Biological Products – thereby ensuring patient safety.

Microheterogeneidad de una Proteína Molécula Pequeña Farmacéutica Fármaco de Origen Proteico

Conclusiones Los Productos Farmacéuticos Biológicos son mezclas muy complejas, sensibles, heterogéneas de moléculas de proteínas. Cada entidad molecular de esta mezcla se caracteriza por sus específicas propiedades físicas, químicas y biológicas. Cualquier cambio en la composición de esta mezcla va potencialmente a afectar a la seguridad de los pacientes y a las posibilidades de curación. 1 7

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El proceso es el producto El proceso de fabricación de los productos biológicos es también muy complejo Establecimiento de células generadas por ingeniería genética que producen el producto deseado Clonación en Vector de ADN Transferencia a célula huésped Células de mamíferos o bacterianas producen proteínas Vector de ADN Gen humano Fermentación Ampliación y producción de grandes cantidades Procesamiento y purificación Formulación Slide 9. The complexity of biopharmaceuticals means that the process of producing a biopharmaceutical is also extremely complex. One of the first steps involves the cloning of the appropriate genetic sequence into an expression vector, followed by establishment of a cell expression system The protein expression system needs to be scaled-up to produce large amounts The desired biopharmaceutical must then be processed and purified The final product needs to be formulated to ensure consistent and reliable delivery to the patient Each of these stages involves many checkpoints and quality control steps, and it is the specific combination of steps in the process that generates the final product. In summary: the process is the product. El proceso es el producto Cada etapa del complejo proceso de fabricación confiere propiedades únicas en el producto biológico resultante 9 9

El Proceso es el Producto Producto X Producto Y

Biosimilares: Diferente proceso, diferente producto Mismo gen como el innovador Diferencias en el proceso Transferencia a célula huésped Gen humano Vector de ADN Células de mamíferos o bacterianas producen proteínas Clonación en Vector de ADN Fermentación Biosimilar que no es identico al original Slide 10. Manufacturing a biosimilar product could never create the exact same product, because it does not involves the exact same process. Many possibilities exist for each step of the process, from the choice of DNA vector or cell line, to purification protocol and formulation methods. Manufacturers of biosimilar do not have access to the manufacturing protocols of the originator. Therefore, they use entirely different protocols to produce the biosimilar protein. Likewise, although they know the identity of the protein they wish to copy, the biosimilar manufacturers do not have the process knowledge of the originator. The end result is a biosimilar that is most likely to be different from its originator. Formulación Aunque el biosimilar utilice las mismas líneas celulares que el innovador, el resto de las etapas del proceso de fabricación serán diferentes 11 11

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Los Requisitos Regulatorios Globales Reflejan la Complejidad de los Productos Biológicos La industria farmacéutica es la segunda industria más regulada en el mundo tras la industria aeronáutica. Los fabricantes de productos biológicos deben cumplir con un amplio conjunto de normas y documentos guía para asegurar la calidad y seguridad de los productos biológicos. Reglamentos y Directrices para el Desarrollo y Fabricación de Productos Biológicos FDA EE.UU. (9) Regulaciones / Reglas propuestas; (6) Documentos sobre puntos a considerar; (22) Documentos Guía EMA (18) Directrices ICH (10) Documentos Guía Seguridad y Eficacia ICH S6 Evaluación preclínica de la seguridad de los Productos Farmacéuticos de Orígen Biotecnológica EMA: Investigación Clínica de la Farmacocinética de Proteínas Terapéuticas, Investigación Clínica de los Productos del Factor Recombinante VIII y IX , Evaluación de la Inmunogenicidad de Proteınas Terapéuticas de origen Biotecnológica, Comparabilidad de los Productos Medicinales de Origen Biotecnológica después de un cambio en el Proceso de Fabricación - Asuntos No Clínicos y Clínicos

EMA Dosier. Requisitos para los Biosimilares Módulo CTD (Documento Técnico Común) Innovador Biosimilar Completo más comparación con referencia Calidad Reducido pero con comparación con referencia No-clínico Referencia cruzada Clínico Reducido pero con comparación con referencia Referencia cruzada Referencia cruzada - clase especifica Seguridad y Eficacia Ejercicio de Comparabilidad - producto especifica Calidad, Seguridad y Eficacia Source: Modified from EMA P. Richardson and P. Celis (2007), 1st Drug Evaluation Forum, Pharm. Soc. Japan

Sustitución y Conversión; una práctica común para los fármacos sintéticos químicos– ¿ Puede aplicarse los biológicos? Substitución (Automática): La práctica por la cual otro producto al especificado en la prescripción es dispensado al paciente, sin el consentimiento previo del médico tratante. Una variación de sustitución es practicada en algunos países, donde, si el médico prescribe por principio activo, el farmacéutico puede decidir el dispensar cualquier producto con el mismo ingrediente activo. Conversión: La decisión del médico de sustituir un fármaco por otro con la mismas intención terapéutica.

Intercambiabilidad (Asunto Científico/Médico) Intercambiable o intercambiabilidad significa que: El producto biológico es biosimilar al producto de referencia Se puede esperar que produzca el mismo resultado clínico del producto de referencia en cualquier paciente al que se le ha dado Para un producto administrado más de una vez, los riesgos en la seguridad y reducción de eficacia por alternar o cambiar no son mayores que con el uso del producto de referencia sin alternar ni cambiar El producto intercambiable puede ser sustituido por el producto de referencia sin la intervención del profesional de salud proveedor

EMA Perspectiva en Sustitución/Intercambiabilidad Las Normativas de Sustitución e intercambiabilidad son decisiones fuera de las atribuciones de la EMA Intercambiabilidad puede tener diferente significado en diferentes territorios La EMA, con base en la evaluación del Dossier de Autorización de comercialización (EPAR sigla en inglés), provee información de datos de calidad, seguridad y eficacia y como para todos los productos un plan de manejo de riesgo y Farmacovigilancia Esta información puede ser considerada por las Autoridades Sanitarias y profesionales de la Salud cuando tomen decisiones sobre intercambiabilidad o sustitución de medicinas Adapted from Falk Ehmann, EMA

EMA Perspective on Interchangeability/Substitution http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf

EU Reguladores Perspectiva sobre Intercambiabilidad/Sustitución La sustitución automática no es apropiada para los productos biológicos y, adicionalmente, los biosimilares comercializados actualmente en la UE son productos dispensados en el hospital que no están cubiertos por las normativas de sustitución en la farmacia de calle. Los países de la UE han establecido regulaciones específicas para prevenir la sustitución automática (ej. Francia, Alemania y España han incluido biológicos en la lista de productos que no pueden ser sustituidos automáticamente). Cambiar un paciente de un producto biológico a un biosimilar es responsabilidad del médico tratante. Sol Ruiz and Gonzalo Calvo Journal of Generic Medicines: The Business Journal for the Generic Medicines Sector 2011 8: 4

Sustitución automática: posición de Health Canada July 29, 2010 Letter from Health Canada to Provincial / Territorial Drug Plan Directors “Los estudios clínicos pueden justificar la intercambiabilidad terapéutica, pero su relevancia puede que no dure. En el trascurso del tiempo, los fabricantes de biosimilares (SEBs) y biológicos de referencia hacen cambios de fabricación independientes, estas diferencias pueden ser introducidas…. Por esta razón, Health Canada no apoya la sustitución automática.”

Si se produce un EFECTO ADVERSO Si se produce un EFECTO ADVERSO (EA) Informar sobre los Eventos Adversos: La importancia de la trazabilidad para pacientes y prescriptores ? Si se produce un EFECTO ADVERSO Solo PRINCIPIO ACTIVO (PA) El médico prescribe sólo por PA El farmacéutico dispensa un biológico disponible o el más barato con el mismo PA Quién reporta NO tiene acceso imediato a la marca exacta dada a los pacientes No está claro qué medicamentos están relacionados con los eventos adversos  Marca y PRINCIPIO ACTIVO Si se produce un EFECTO ADVERSO (EA) Los médicos saben que medicamentos están relacionadas con los eventos adversos El médico prescribe por Marca y DCI El farmacéutico dispensa la marca declarada o contacta el médico para acordar el cambio En el caso de un EA, quien reporta sabe exactamente que marca se dispensó el paciente La prescripción por MARCA y PRINCIPIO ACTIVO permite a los médicos acceder rápidamente al producto dispensado cuando se reportan EAs

Trazabilidad El artículo 102 de la Directiva 2010/84/EC (que modifica la Directiva 2001/83/CE) Medidas oportunas para identificar cualquier medicamento biológico prescrito, dispensado o vendido en su territorio que es objeto de un informe de sospecha de reacción adversa, teniendo debidamente en cuenta el nombre del medicamento, de acuerdo con el artículo 1 (20), y el número de lote Guía de la EMA sobre Anticuerpos Monoclonales Biosimilares Deben adoptarse las medidas adecuadas para identificar el nombre y número de lote del medicamento usado por los médicos Reforzar la trazabilidad Identificar informe de reacciones adversas sospechas Normas Mínimas Propuestas Prescribir únicamente por marca Los productos biosimilares e innovadores no deben ser sustituidos de forma automática sin el consentimiento previo del médico y del paciente Lote o número de lote

Ciencia Biosimilaridad En base a la ciencia, la estrategia de mitigación de riesgo para Biosimilares se basa en cinco pilares indispensables: Ciencia Similaridad Analítica Similaridad Pre-clínica Similaridad Clínica Farmacovigilancia Biosimilaridad Sistema de Calidad Adecuado The use of existing copies of biotherapeutic products that have not gone through an adequate development program is not recommended due to potential safety implications.

Doing now what patients need next