Sesión monográfica. Servicio de hematología. H.U La Fe Leucemia linfoblástica aguda del adulto: diagnóstico, factores pronósticos y tratamiento Sesión monográfica. Servicio de hematología. H.U La Fe

Diagnóstico Picos de incidencia por debajo de 5 años, >35 y >80 años LLA vs LMA = citología + citoquímica LLA-T vs B = citometría +/- biología molecular +/- citogenética Detección EMR = citometría +/- biología molecular +/- citogenética Reordenamiento clonal del gen IGH en LLA-B (también en LMA y LLA-T) o TCR en LLA-T (alfa/beta más específico)

Presentación clínica Síndrome de insuficiencia medular Infiltración masiva de MO, 92% con blastosis en SP Formas pseudolinfomatosas (L3, LLA-T) Frecuente afectación extramedular (SNC, renal, linfadenopatías, hepatosplenomegalia infiltrativa, mediastino, pleuropulmonar…) Frecuente SLT y alteración bioquímica Menos leucostasis y CID que en LMA

Morfología Primer paso diagnóstico, pero difícil diferenciar: blasto “bueno y malo”(sobre todo en niños y TSCU), LNH muy inmaduros, morfología monocitoide/mieloide (L2, LT), y línea T de B L1: regular, poco citoplasma, pocos nucleolos L2: núcleo irregular, cromatina densa L3: basofilia, nucleolos y vacuolas (siempre confirmar por citometría)

Citoquímica Peroxidasa, NSB, CAE ANAE, butirato esterasa, NASDA Fosfatasa ácida (centromérica en LLA-T) PAS (granular) DAP IV (LLA-T)

Citometría (1) Aberrancias en la maduración (marcadores, FSC, SSC) Clasificación y diagnóstico fenotípico (B 75%, T 25%) EMR (T>B) Leucemias bifenotípicas o bilineales (mieloide + ag linfoides vs linfoide + ag mieloides)

Citometría (2) Pro-B: 10%, CD 34, 19, 79a y 22+ Común: 50%, CD 10+ Pre-B: 15%, cIGM+ B madura: 5%, sIG+ Pro-T: CD7+, 45RA, DR y 25+, CD3 cito+/- Tímica supracortical: 5%, CD2, 5, 25 y CD3 cito+, DR neg (reordenamiento TCR) Tímica cortical: 15%, CD1, CD3 cito, CD4 y/o 8+, 34 neg Tímica medular: 5%, CD 3 sup, 2, 5 y 7+, CD4 y/o 8+/-

Genética 60% con alteraciones citogenéticas (menos hiperdiploidía y TEL/AML1, y más BCR/ABL que en LLA infantil) Disregulación de genes en LLA-B: MYC 8q24 con IGH: 14q32 o IGL: 2p12 y 22q11 Disregulación de genes en LLA-T: HOX11 o LIM o LYL1 o TAL con TCR: 7q35 y 14q11 Genes de fusión: MLL 11 q23 con AF4 4q21 o ENL 19p13, TEL/AML1 t (12;21), E2A/PBX1 t (1;19) BCR/ABL t (9;22)

Factores pronósticos (1) Edad (+BCR/ABL, <2, >10 años y >30 años con menos RC y SLE), leucocitosis >30 (T++) Masa mediastínica, infiltración SNC y testes T y L3 peor (pero mejor con regímenes intensivos). Clasificación FAB sin tanto impacto en adultos. No parece peor la presencia de marcadores mieloides (al menos en niños) Peor pre-B, pro-B, pro-T y T medular. Mejor LLA común y LLA-T cortical CD1a+

Factores pronósticos (2) Mal hipodiploidía, t (4;11) (pro-B+), t (1;19) (pre-B+), t (9;22) Bien hiperdiploidía, t (12;21) (común+, niños) Respuesta al tratamiento (día +7 o +14, y RC en <3 o 4 semanas) EMR >0,1% Duración RC<18 meses, Rec1<Rec2<Rec3

Tratamiento Inducción a la RC con excelentes resultados (75-90%). QT intratecal Necesaria terapia post-remisión: Basada en QT: (consolidaciones y/o reinducciones y mantenimiento, +/- 2 años) niños y adultos sin factores de riesgo Basada en TPH: sobre todo en adultos (con factores de riesgo o EMR) Frecuentes recaídas 40-50%: TPH si se puede. Sólo 30% de curaciones en adultos

Estratificación del tratamiento

Inducción Citorreducción inicial con precaución, sobre todo en hiperleucocitarias (incluso aféresis) VIN + PDN + DAU (+/- L-ASA, AC, CFA, 6-MP, otras antraciclinas…) = 80% RC1, 10% muerte precoz (usar G-CSF y profilaxis antimicrobiana) y 10% resistencia 1ª CFA y/o ADAC y/o MTX altas dosis no añaden beneficio (sí LLA-T y L3). L-ASA en inducción mejora SLE, pero no la tasa de RC Con DXM mayores tasas de RC Si resistencia 1ª, hacer TPH (incluso sin RC)

Terapia post-remisión QT con antraciclinas, AC, CFA, L-ASA, VIN, 6-MP… MTX y AC altas dosis (3g/m, penetra LCR) pueden mejorar SLE en pacientes de alto riesgo TPH en RC1 si muy alto riesgo (con consolidaciones previas) Diferentes esquemas en L3 (CFA) y LLA-Phi+ (STI) Mantenimiento (6-MP, MTX): no en B común?

TPH GVL demostrado, aunque solo 15% de respuestas con ILD ALO-TPH en RC1 con 50% SLE (beneficio sobre todo en pacientes de alto riesgo), en RC2 25% DNE más MRT y menos RR (opción si no se dispone de donante HLA-id) Mini-ALO efectivo (proporcional a GVHD) AUTO-TPH es una buena opción como consolidación (5% MRT, 50% recaídas)

Resistencias y recaídas (1) RC repitiendo inducción = 60% MTX o ADAC solos = 30-40% IDA + AC estándar (3+7) = 30% (n=20) VAD = 39% (n=64), Hyper-CVAD = 44% (n=66) MTX altas dosis en combinación = 22-79% ADAC + VIN/m-amsa/MTZ +/- PDN = 38-64% ADAC + IDA en dosis única = 55% (n=135) CFA en IC + VIN + AC + PDN = 66% (n=15) DXM altas dosis + VIN + L-ASA = 70% (n=34) Anti-CD19 = 20-60%, CD20 + HyperCVAD = 89% (L3 en inducción), CD 52 = 0% (n=5)

Recaídas y resistencias (2) Regímenes que contengan fludarabina FLU + ADAC + MTX = 50% (n=10, toxicidad++) FLAD = 59% (n=17) FLAG = 75% (n=24, mejor si antígenos mieloides ?) FLAG-IDA = 87% (n=8, todos phi+). Experiencia en La Fe (n=14) En cualquier caso el ALO-TPH es la única opción que ofrece curaciones (solo 5% con QT), pero con alta MRT y alto riesgo de recaída

Conclusión Enfermedad rara en el adulto, generalmente de fácil diagnóstico A diferencia de la LLA del niño, curso recidivante con sólo 1/3 de curaciones La comprensión de los factores de riesgo pueden ayudar a mejorar los resultados, seleccionando a los pacientes para consolidación con ALO-TPH Papel de la detección de EMR Muy mal pronóstico si recaída en mayores de 60 años o si no se dispone de donante

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