VIII Simposio Internacional GEICAM A Coruña 31/03-01/04 2011 “Perspectivas actuales y futuras en el manejo del cáncer de mama precoz. I Parte.” Bifosfonatos, Denosumab, ¿tienen algún papel en el tratamiento adyuvante? Isabel Alvarez Hospital Donostia – Oncología Médica San Sebastián VIII Simposio Internacional GEICAM A Coruña 31/03-01/04 2011

Bifosfonatos Denosumab Hueso: agentes antiresortivos Inhibición de la actividad de los osteoclastos Actividad en patologías que cursan con aumento de la reabsorción ósea Osteoporosis/pérdida de masa ósea: ↓ tasa de fracturas ↑densidad ósea. Metástasis óseas y mieloma: ↓ eventos relacionados (fractura, dolor, RT, hipercalcemia) SV: no aumento de SV en Ca Mama

Bifosfonatos Derivados estables del PPi Unión a los cristales de hidroxiapatita (alta afinidad por el mineral óseo) ↓ actividad osteoclastos ↓Resorción ósea. R1: afinidad por Ca2+ R2: Potencia antiresortiva B) simples C) Nitrogenados Drake M Mayo clin Proc 2008

BP simples: - Intracelularmente se metabolizan en análogos no hidrolizables del ATP (nucleótido AppCp-type)  Apoptosis en osteoclastos Amino-BP : Inhibición de la vía del mevalonato Inhibición del la FPPsintetasa Inhibición de la prenilación de proteinas (GTPasas (Ras, Rho), otras) Guise T Sem Onc 2010 Green J Sem Onc 2010

Denosumab Anticuerpo monoclonal humano isotipo IgG2. Alta afinidad por RANKL (Ligando del “Receptor Activator Nuclear Factor κB”) Alta especificidad por RANKL No unión detectable a TNF-α, TNF-β, TRAIL, o CD40L. Inhibe la proliferación y activación de los osteoclastos. No detectados Ac neutralizantes. Administración por iny. s.c. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831 Younes A. JCO 2003.

Toxicidad BIFOSFONATOS DENOSUMAB Respuesta inflamatoria aguda (fiebre, mialgias, artralgias) Dolor musculoesquelético Intolerancia gástrica – esofagitis (orales) Nefrotoxicidad(i.v) Hipocalcemia Osteonecrosis de mandíbula (0.5-4%) (uso prolongado, mal estado dentario, extracciones) Fracturas atípicas Otras (arritmias?) DENOSUMAB Hipocalcemia Dolor dentario Osteonecrosis mandíbula (2%)

Niveles de acción Nicho óseo Célula tumoral Estroma tumoral no óseo Osteoclasto Interacción con la célula tumoral Célula tumoral Estroma tumoral no óseo

Reabsorción ósea – Metástasis líticas – “´Círculo Vicioso” Cline GA. Exp Rev Mol Med 2008 Guise TA Sem Onc 2010

Interacción células tumorales – microambiente óseo – Alternativas de modulación farmacológica Onishi, T. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 641–651 (2010)

Bifosfonatos – Efectos antitumorales In vitro Directos Apoptosis (Concentracion > apoptosis en osteoclastos) Efecto aditivo/sinergico con citostáticos. Inhibición de la adhesión y la capacidad de invasión Indirectos Revertir efectos estimulantes de factores de crecimiento (IGF, FGF) Inhibición de angiogénesis Propiedades inmunomoduladoras (regulación de la inmunovigilancia mediada por células γδT) Guise T & Gareth M. Sem Onc 2010

Bifosfonatos – Efectos antitumorales In vivo – Modelos animales Microambiente óseo : ↓ lesiones líticas y volumen tumoral en hueso ↓ lesiones viscerales ↑ SV Sinergia con QT (Doxorubicin. Secuencia dependiente DoxZ) In vivo – Estudios en humanos Neoadyuvancia AZURE: análisis retrospectivo de los casos tratados con QT neoadyuvante (182p) Mayor reduccion del tamaño del tumor residual (21 vs 30 mm) Reducción de la prevalencia y persistencia de celulas tumorales diseminadas (DTC) en médula ósea. Coleman R. BJC 2010 Aft R. Lancet Onc 2010 Guise T & Gareth M. Sem Onc 2010

Bifosfonatos – Efectos antitumorales BP – Incidencia de cáncer de mama – estudios observacionales … pero hay datos de que mujeres con DMO alta  ↑ riesgo de CM (s.t.RE+)  selección de mujeres de bajo riesgo?? E↓  ↓ MO  ↑ actividad preventiva con E↓ Cheblowsky RT IBMS BoneKey 2010 Newcomb PA. BJC 2010 Rennert G. JCO 2010 Chebowsky RT. JCO 2010 Grenier D. Breast Ca Res Treat 2011

RANKL/RANK y cáncer de mama RANK (Receptor activador del factor nuclear –κB) (Familia TNF-R) Expresión en Osteoclastos, celulas T RANKL (Ligando) (celulas T activadas, osteoblastos) (Receptores: RANK, OPG) Hay células tumorales que expresan/secretan RANKL Expresan RANK Modelos animales de M ósea, el tratamiento con OPG-Fc previene las lesiones líticas y reduce el volumen tumoral. RANKL/RANK controlan la proliferación de las células lobuloalveolares durante el embarazo a través de IKK-α, kinasa necesaria para la autorenovación de los progenitores de cáncer de mama. Cel T reguladoras que infiltran el tumor (CD4+Treg) estimulan las metástasis de ca de mama a traves de la señal RANKL/RANk Modelos murinos de ca de mama: Tumorogénesis inducida por progestágenos : activación RANKL-RANK MPA  ↑RANKLmRNA en CEM Inhibición de RNAKL (RANK-Fc) previene la tumorogénesis Younes A JCO2003; Tan W Nature 2011; Gonzalez-Suarez E Nature 2010; Schramek D Nature 2010

Pérdida de masa ósea (PMO) inducida por tratamiento (PMOIT) Cancer de Mama Pérdida de masa ósea (PMO) inducida por tratamiento (PMOIT) ↓ Estrógenos Ablación ovárica (AO) Tamoxifeno Inhibidores de aromatasa (IA) Disfunción ovárica inducida por QT Daño directo x QT Otros (corticoides) Nicho óseo CMM 70% afectación ósea DTC en MO peor pronóstico Reservorio diseminación 2ria? ____________ Acciones antitumorales directas /indirectas Bifosfonatos Denosumab Otros ↓ morbilidad ↑ curabilidad

Papel en la prevención de la morbilidad ósea causada por el tratamiento adyuvante

HUESO - ESTRÓGENOS Reabsorción + Estrógenos Déficit de E Formación Hirbe A CCR 2006 Formación Reabsorción The Lancet 2006; 367:2010-2018 ↓ Masa ósea  ↑ Fracturas

Fortaleza ósea: densidad y calidad. Densidad (BMD): Densitometria (DEXA lumbar y cuello femoral) Normal (> -1), osteopenia (< -1 > -2.5), Osteoporosis ( < -2.5) ↓10% en la BMD +/-= ↓ 1 SD T score  puede ↑ riesgo de fractura x 2.6 Otros factores de riesgo de desarrollo de fracturas Annals of Oncology 19: 1407–1416, 2008

Osteopenia/Osteoporosis RR de Fracturas ajustado a la edad en función de los niveles séricos de E2 Tasa de fracturas – Osteopenia/Osteoporosis Cummings, et al. N Engl J Med, 1998;339:733-740 Bundred N. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology.2009.

Cáncer de Mama - % de pérdida de masa ósea anual Hirbe A Clin Ca Res 2006. Gnant M Lancet Onc 2008

Prevención de la perdida de masa ósea - CM Ejercicio Calcio y vitamina D Calcitonina; Teriparatida Estrógenos SERM (Raloxifeno) Bifosfonatos Denosumab

OBJETIVO del tratamiento de la Osteoporosis/Osteopenia es PREVENIR LAS FRACTURAS OSTEOPOROSIS: Tratamiento con Bifosfonatos y con Denosumab ↓riesgo en un 30% Tiempo óptimo de duración del tratamiento? En las pacientes con CM sin osteoporosis u osteopenia con factores de riesgo, el tratamiento con BP/Denosumab disminuye el riesgo de fracturas??

Prevención de PMO inducida por QT en pacientes premenopáusicas - Bifosfonatos # ↑Ganacia de MO a 1 año en el grupo tratado con BP No datos de fracturas # CALGB 79809: I-Zol x 24 m vs D-Zol (desde mes 12 a 36) 3 años (I-Zol) +1.0% (-1.6% to +5.2%) y (D-zol)-0.5% (-3.7% to +3.2%) p = 0.019 Shapiro C. EJC 2010

ABCSG-12 – Sub-estudio DMO Prevención de PMO inducida por Ablación Ovárica + antiestrógenos en premenopáusicas - Bifosfonatos ABCSG-12 – Sub-estudio DMO Tto Post-tto + Zol BMD - % cambio en CL Zol vs no Zol No Zol Fracturas (60 m) Gnant M. Lancet Oncol 2008; 9: 840–49 Gnant M ASCO 2010.

PMO inducida por IA ATAC 5 años ATAC 7 años Más rápida y profunda que la que se produce en la menopáusia. Una vez desaparecido el tratamiento se recupera masa ósea. No osteoporosis en los casos con DMO normal basal Coleman R. Lancet Oncol 2007 Eastell R JCO 2008 Eastell R Ann Oncol 2010

I A – Incidencia de FRACTURAS Estudio N Seguimiento Secuencia OR p IA TMX ATAC1 (Anastrozol) 5216 120 m Durante Post 451(17%) 110 351(13%) 112 1.33 0.98 <0.0001 0.9 BIG 1-982 (Letrozol) 4922 74 m 250(10%) 167(6,8%) <0.01 TMXIA IES3 (Exemestano) 4724 55,7 m 100(4,3%) 73(3,1%) 0.03 ABCSG8/ ARNO 954 3224 28 m 34(2%) 16(1%) 0.015 ITA5 448 66 m 2(1%) 2(1.3%) n.s. TEAM6 9779 5.1 a 249(5%) 166(3%) Placebo MA.177 5187 30 m 137(5.3%) 119(4.6%) n.s 1. Cuzick J. Lancet Onc 2010 2. Colleoni M. JCO 2011 3. Coombes R. Lancet 2007 4. Jakesz R. Lancet 2005 5. Boccardo F. JCO 2005 6. Van de Velde C. Lancet 2011 7. Goss P. JNCI 2005

ATAC TRIAL – Análisis 10 años FRACTURAS ANA TMX Cadera 48 46 OR 1.04 Vértebra 68 46 OR 1.49 ANA TMX Durante tto 451 351 OR 1·33, 95% CI 1·15–1·55; p<0·0001). Post tto 110 112 OR 0·98, 95% CI 0·74–1·30; p=0·9; 10-year rate 2·0% vs 1·5%; Cuzick J. Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

Prevención de la pérdida de masa ósea inducida por IA en pacientes sin osteoporosis – Agentes antiresortivos OBJETIVO. % cambio en la masa ósea (MO) medido por DMO ↑Ganacia de MO a 1 año en el grupo tratado con BP Fracturas: no datos de evidencia de disminución del número de fracturas Hadji P et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdr017

(E)Z(O)-FAST I-Zol: desde el inicio Z-FAST1 ZO-FAST2 E-ZO-FAST3 Norteamerica Europa occ. Int. otros 602p 1065p 527p I-Zol: desde el inicio D-Zol: cuando ocurre un suceso relevante relacionado con PMO Randomizado, 1:1, abierto. Objetivo primario: % de cambio en la DMO en columna lumbar (L1-L4) a 12 m Objetivo secundario: % de cambio en la DMO en CL y cadera en cada valoración. Incidencia de fracturas SLE, SG, seguridad Brufsky A. Clin Br Ca 2009 DeBoer R. SABCS 2010 Llombarto A. ASCO Breast 2009

Análisis agrupado a 36 m- Fracturas# (E)Z(O)-FAST ZO-FAST 60 m ↑4.3% Objetivo primario : sí (en los 3) ↑ significativo en la DMO en CL de ~ 6% a 12 m. El incremento se mantiene y aumenta hasta el 5º año. No diferencia en la tasa de fracturas ↓5.4% 60 meses % Zol (D-Zol) Im- Zol (fracturas) De- Zol (fracturas) ZO-FAST (1065) 26% 39 (7.4%) 39(7.1%) Z-FAST (602) 16% (prot) 24% (total) 28 (9,3%) 33(11%) Análisis agrupado a 36 m- Fracturas# #Amir E. Nature Rev Clin Onc 2010

Grupos de riesgo de PMOIT Premenopáusicas: Menopausia precoz definitiva inducida por QT Tratamiento con análogos LHRH Postmenopáusicas Tratatamiento con inhibidor de aromatasa

Tratamianto con IA- Algoritmo de actuación ante la PMO – Grupo de expertos Recommended algorithm for managing bone health in women receiving AI therapy for breast cancer. aIf patients experience an annual decrease in BMD of ≥10% (using the same dual-energy X-ray absorptiometry machine), secondary causes of bone loss such as vitamin D deficiency should be evaluated and antiresorptive therapy initiated. Use lowest T-score from three sites. bDenosumab may be a potential treatment option for some patients. cAlthough ONJ is an uncommon event, rarely observed in the first years of ZOL treatment in the AIBL setting, regular dental care and attention to oral health is advisable in patients receiving bisphosphonates or denosumab. Adapted from Hadji et al. [2]. AI, aromatase inhibitor; AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss; BMD, bone mineral density; BMI, body mass index; ONJ, osteonecrosis of the jaw; ZOL, zoledronic acid. Hadji P et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdr017 © The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved.

El tratamiento adyuvante del CM, sobre todo el que implica un ↓ de Estrógenos conlleva pérdida de masa ósea adicional. Con un aumento de la tasa de fracturas en pacientes postmenopaúsicas tratadas con IA A quien tratar? Osteoporosis y osteopenia con factores de riesgo (algoritmos-guías, FRAX (http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/) )

Cuestiones ¿A todas?; ¿ Es la PMO irreversible? Aunque previene la pérdida de masa ósea, no hay diferencias en la tasa de fracturas entre el tratamiento inmediato a todas y el tratamiento diferido, cuando se requiere, en los casos de riesgo bajo o intermedio. Método de detección óptimo: DMO – DEXA Marcadores de remodelado óseo dan información adicional? ¿Cual? No datos comparativos entre ellos Vía de Admon: BP: oral (peor cumplimiento) /iv (infraestructura), Denosumab (s.c.) ¿Duración?

Papel como tratamiento adyuvante con el fin aumentar la curabilidad

Pamidronato adyuvante Clodronato adyuvante Autor N Tpo Seguim Recurrencia* M óseas Muerte Diel (+) 302 DTC-MO+ 2 a 36 m 103 m 13 vs 29% 38 vs 39% 8 vs 17% 37 vs 38% 4 vs 15% 20 vs 40% NEJM 1998 Ann Onc 2008 Powless 1069 (Placebo) CM operable 2a 5,5 a 26,2 vs 26,9% (Recurrencia) 11,9 vs 14,8% (HR 0.77) tendencia 18,5 vs 23,9% JCO 2002 Saarto (-) 299 N+ 3a 5 a 10 a 44 vs 39% 55 vs 42% 21 vs 27% 32 vs 29% 30 vs 17% 46 vs 38% JCO 2001 Acta Onc 2004 *Clodronato vs no clodronato En cursiva los datos SIGNIFICATIVOS Pamidronato adyuvante 2 estudios pequeños (Kokufu et al ASCO 2004, Jung et al ASCO 2005) ↑SLM0 Similar SLE y SG.

Clodronato adyuvante – Meta-análisis (Seg 5 años) SLMO  Resultados NO concluyentes Ha T. BJC 2007

Zoledrónico retrasado Zoledronato adyuvante Estudio N Comparación Población Objetivo 1º (E)Z(O)-FAST 3 ESTUDIOS1-3 2194 Zoledrónico inicial vs Zoledrónico retrasado Postmenopáusicas RH+ Letrozol adyuvante DMO en CL a 12 m ABCSG-124,5 1803 TMX vs ANA (3a) Zol vs no Zol (3a) Premenopáusicas Goserelin adyuvante 3a SLE AZURE6 3360 Zol vs no Zol (5 a) II-IIIa (N+) Brufsky A. SABCS 2009 DeBoer R. SABCS 2010 Llombarto A. ASCO Breast 200 Gnant M. NEJM 2009 Gnant M ASCO 2010 Coleman R. SABCS 2010

(E)Z(O)-FAST Z-FAST1-2 ZO-FAST3-4 E-ZO-FAST5 Norteamerica (602) Europa Occ. (1065) Int. otros (527) Recurrencia 36 m 13 (5%) vs 18 (7,6%) p 0.3 26 vs 43 (dif 3.2%) HR = 0.588; (95% CI 0.361–0.959) p 0.0314; 6.9% vs 4,2% n.s 60 m 9,8 vs 10,5% p 0.6283 42 vs 62 HR = 0.66 (95% CI 0.44, 0.97) p 0.0375 ANALISIS AGRUPADO(36m) – RECURRENCIA6 Brufsky A Clinical Breast Cancer 2009 Brufsky A. SABCS 2009 Eidtmann H. Ann Onc 2010 DeBoer R. SABCS 2010 Lombarto A. ASCO Breast Cancer Symposium 2009 Amir E. Nature Rev Clin Onc 2010

ABCSG-12 Trial – 60 m Objetivo 1º: SLE (Recu LR, MCL, 2º primario, metastasis, muerte) Objetivo 2º: SLRecu, SG, SLMO, Densidad ósea. Diseño: Ana>TMX HR:1.8 (Poder 90%, p 0.05 2 colas) Gnant M. NEJM 2009 Gnant M ASCO 2010

ABCSG-12 Trial – 60 m Zol vs No Zol SLP ↑ SG No dif SLMO ↑ (tendencia) Gnant M. NEJM 2009 Gnant M ASCO 2010 Zol vs No Zol SLP ↑ SG No dif SLMO ↑ (tendencia) TMX vs A; N+/N- beneficio similar TMX vs ANA SLP No dif SG TMX > ANA (HR 1.66 p 0.04)

AZURE Trial Análisis final: 940 sucesos SLE 3 a 75% (control) Poder 80%, 5% 2 colas: ↑ 17% SLE 3 a (HR 0.83) 1er análisis interino planeado: 470 eventos Adyuvante N+ Neoadyuvante T3-4/N+ confirmado Objetivo 1º: SLE (Pared, regional, Met, Muerte) Objetivo 2º: SLE invasiva, SLM ósea, SG, análisis x subgrupos (minimización) Seguridad Estudios traslacionales 2º análisis interino – Interés clínico Límites –HR (752 eventos) Inferior para eficacia:0.83 Superior para ausencia de eficacia: 0.93 Coleman R. SABCS 2010

AZURE Trial Seg Med: 58 m (1.16%) Coleman R. SABCS 2010

AZURE Trial DFS No diferencias significativas en pacientes con CM estadío II-III tratadas con terapia estandar + Zoledrónico. OS Eficacia parece dependiente de que haya una baja concentración de Estrógenos Beneficio en el subgrupo pre –especificado de Menopausia > 5 años Coleman R. SABCS 2010

Estudio Resultado Fortaleza Debilidad (E)Z(O)-FAST 3 ESTUDIOS1-3 ZO- Fast (+ SLE) E-ZO y Z- FAST (no dif) Randomizado La SV es un objetivo secundario del estudio. Bajo nº eventos. ABCSG-124,5 SLE Zol > No Zol Seguimiento a 60 m Rama control no estandar. Bajo nº de eventos. AZURE6 No dif. (Post > 5 años: ↑SLE y SG) Nº alto de pacientes Seguimiento a 58 m No es el análisis final. Diferencias en un subgrupo (generador de hipótesis)  Resultados NO concluyentes

Estudios pendientes de resultados RAMAS N POBLACIÓN OBJETIVO NSABP B-34 Clodronato Placebo 3000 CM est I-III SLE SWOG 0307 Risendronato Zoledrónico 5400 NATAN Control 654 CM est II-III Enf. Residual tras QT neoadyuvante GAIN Ibandronato CM estadío N+ SUCCESS Zoledronic 5 a Zoledronic 2 a 3754 CM est I-II D-CARE Denosumab 4500 CM II-III SLMO

… en adyuvancia para aumentar la curabilidad Evidencia preclínica y clínica de actividad antitumoral Denosumab: No datos aún. Bifosfonatos: No datos concluyentes de que se deban usar sistematicamente en todas las pacientes con cáncer de mama en adyuvancia. Necesidad de Factores predictivos Indicios de eficacia en situación de bajo nivel de Estrógenos Premenopáusicas /RH+ tratadas con AO + TMX o IA Postmenopáusicas /RH+ tratadas con IA Postmenopaúsicas > 5 años /mayoría con HT (RH+)

Sí, en la prevención de la morbilidad ósea en pacientes de riesgo. Bifosfonatos, Denosumab, ¿tienen algún papel en el tratamiento adyuvante? Sí, en la prevención de la morbilidad ósea en pacientes de riesgo. En el resto ….. Hay que esperar. GRACIAS