Clinical Studies: Experimenatal and Observational Designs Ferran.Torres@uab.es

Documentación http://ferran.torres.name/docencia/mtcr

http://www. equator-network http://www.equator-network.org/resource-centre/library-of-health-research-reporting/

Control de la intervención Elección del diseño Control de la intervención Sí No Aunque existen diferentes sistemas de clasificación de los tipos de diseño, el eje que nos ineteresa hoy aquí es el del control (manipulación) del factor de estudio.Ello significa que el investigador es capaz de decidir quién y de qué forma recibe la intervención, controlando la situación. En caso afirmativo: experimental. En caso negativo: observacional. No siempre puede hacerse experimental: intervenciones o factores no manipulables porque no es factible o no es ético. Otras veces no es la mejor alternativa: porque no es necesario (ejemplo: penicilina, anestesia, insulina,…), apropiado (para medir reacciones adversas poco frecuentes, intervenciones que previenen procesos raros, resultados de interés a muy largo plazo), negativa de los profesionales (equipoise individual frente a colectiva), contaminación,… Diseño EXPERIMENTAL Diseño OBSERVACIONAL Ferran.Torres@uab.es

Principales tipos de Estudios Investigador asigna exposición Estudio experimental Estudio observacional Sí No ¿ Grupo comparativo ? Estudio analítico Sí No ESTUDIO DESCRIPTIVO ESTUDIO de COHORTES ESTUDIO de CASO-CONTROL ESTUDIO TRANSVERSAL Dirección ? Ferran.Torres@uab.es

Diseños Experimentales No Sí Sí No Grupo control No Sí Assignación aleatòria Sí No Los experimentales pueden clasificarse en función de la existencia o no de grupo control y, en caso de que exista, en función de si la asignaci´don de los sujetos a los grupos se realiza de forma aleatoria o no. No se trata aquí de discutir las ventajas de la aleatorización. Por otro lado, algunos autores no incluyen a los estudios no controlados como experi- mentales, sino como estudios descriptivos de seguimiento de una cohorte. Sin embargo, utilizando la definición dada anteriormente sobre la manipulación del factor de estudio, lo son. Es obvio que, al carecer de grupo control, no permiten aislar el efecto de la intervención, por lo que tienen mucha menos validez interna que los ECA. Ensayo Clínico Aleatorio Ensayo Clínico no Aleatorio Ensayo Clínico No Controlado Ferran.Torres@uab.es

Ensayo Clínico Aleatorio alta Revisión Sistemática Ensayo Clínico Aleatorio Ensayo Clínico NO Aleatorio Calidad de la Evidencia Estudio de cohortes Estudio de casos y controles Serie de casos clínicos baja Ferran.Torres@uab.es

Trepanation once was a “scientific cure” for mental illness. Ferran.Torres@uab.es

Relación Causa Efecto La causa: Frecuentemente un Factor de Riesgo El efecto: Es la respuesta ( Enfermedad por ej.) Para hablar de causa-efecto (o de diferencia entre grupos) hay que descartar primero: -Asociación Espuria (Diferencia en la composición de los grupos de estudio por sesgo o confusión) -Asociación al Azar (El análisis estadístico nos calcula esta probabilidad) (No todos los diseños son apropiados para establecer una relación causal ) Ferran.Torres@uab.es

Tipos de Relación Causa Efecto: Postulados de Koch En todos los casos se debe demostrar la presencia del agente infeccioso El agente no debe hallarse en casos de otras enfermedades Una vez aislado, el germen ha de reproducir la enfermedad en animales de experimentación Se tiene que poder recobrar el agente a partir de los animales con la enfermedad experimental Ferran.Torres@uab.es

Tipos de Relación Causa Efecto: Criterios de Sir Austin Bradford Hill Fuerza de asociación (RR, OR) Consistencia de resultados (homogeneidad en estratos) Especificidad del efecto Secuencia temporal Gradiente biológico (relación dosis respuesta) Plausibilidad biológica Coherencia Experimentación Razonamiento por analogía Ferran.Torres@uab.es

ESTUDIOS OBSERVACIONALES Ferran.Torres@uab.es

de base poblacional: estudios ecológicos CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CIENTÍFICOS E. DESCRIPTIVOS Descriptivos No hipótesis a priori o restringida a la frecuencia de una enfermedad. Sugieren hipótesis. No permiten encontrar asociaciones causales. de base poblacional: estudios ecológicos de base individual: estudios transversales estudios de casos y series de casos estudios de morbi-mortalidad Ferran.Torres@uab.es

CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CIENTÍFICOS II. E. ANALÍTICOS Verifican hipótesis Orientados a estudiar asociaciones causales E. Observacionales: el investigador no asigna a los sujetos a los grupos. estudios de casos y controles estudios de cohortes E. Experimentales o de intervención: Ensayo clínico controlado. Ensayo comunitario. Ferran.Torres@uab.es

CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CIENTÍFICOS Según la temporalidad: Transversales. (estudio de prevalencia) Longitudinal: prospectivo retrospectivo Ferran.Torres@uab.es

Estudios descriptivos Ferran.Torres@uab.es

ESTUDIOS DESCRIPTIVOS Adecuados para nuevas enfermedades o aspectos poco explorados de una enfermedad de etiología y pronóstico bien conocidos Objetivos: Descripción de la frecuencia y características más importantes de un problema de salud en una población en función de la edad, el sexo, la clase social, la ocupación... Proporcionar datos en los que basar la hipótesis. Todos los estudios experimentales o observacionales analíticos tuvieron su inicio en algún estudio descriptivo Ferran.Torres@uab.es

CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS DESCRIPTIVOS Series de casos clínicos Estudios transversales Estudios ecológicos Estudios descriptivos de morbilidad y mortalidad Ferran.Torres@uab.es

SERIES DE CASOS CLÍNICOS case histories, case series, or anecdotes Suelen ser estudios longitudinales (contienen información adquirida a los largo del tiempo) Los pacientes comparten una característica en común (misma enfermedad, tratamiento...) Se debe especificar claramente que tipo de individuos fueron incluidos, características, procedencia y periodo de reclutamiento. La limitación principal es la falta de grupo de control o de comparación. “The plural of anecdote is not evidence.” – Leshner Ferran.Torres@uab.es

ESTUDIOS TRANSVERSALES Objetivo: estimar la prevalencia de un factor de riesgo o enfermedad en una población Basados en el total de población o en una muestra representativa Examinamos la relación entre una enfermedad y una serie de variables en una población y momento determinados por el tiempo. La presencia de la exposición de la enfermedad se observa simultáneamente, FALTA LA SECUENCIA TEMPORAL entre la medición del factor de riesgo y la enfermedad. Esto dificulta la interpretación de una posible relación causa-efecto. Ferran.Torres@uab.es

ESTUDIOS ECOLÓGICOS La unidad de análisis no es el individuo, sino una agregación de los mismos, generalmente basada en áreas geográficas (países, comarcas) Comparamos la frecuencia de una enfermedad y una exposición en un mismo momento (simultáneamente). Son rápidos, económicos y fáciles de realizar. Estudios ecológicos transversales Generalmente se centra en determinar si las unidades ecológicas con falta de frecuencia de enfermedad tienden a ser de mayor nivel de exposición. Correlaciones temporales Evolución en el tiempo de una enfermedad y una exposición Ferran.Torres@uab.es

ESTUDIOS ANALÍTICOS Ferran.Torres@uab.es

Estudios de casos y controles Expuestos No expuestos CASOS CONTROLES Seguimiento retrospectivo

Estudios de cohortes Enfermos COHORTE expuesta No Enfermos seguimiento COHORTE no expuesta seguimiento

Estudios sobre bases de datos LIMITACIONES Calidad y fiabilidad de la información Población afiliada no estable VENTAJAS Fácil y rápido acceso a la información Minimización del sesgo de memoria y de selección

Calidad de la evidencia ECC mayor Cohorte Caso-control Transversal Ecological Estudio de casos débil Evidencia de Causalidad Ferran.Torres@uab.es

¿Produce cáncer el tabaco? “There is no conclusive scientific evidence” The Tobacco Companies Ferran.Torres@uab.es

Tabaquismo y cáncer del pulmón: USA El incremento es debido al creciente aumento de la incidencia de tabaquismo y ...tabaquismo es un factor de riesgo de irritación crónica Ochsner, 1945 Ferran.Torres@uab.es

Doll & Hill Estudio Caso-control, 1950 Odds Ratio = 14 Ferran.Torres@uab.es

Evidencia tabaquismo y cáncer pulmonar 1945: Ochsner - ambas incidencias aumentan juntas 1950: Doll & Hill - estudio caso-control 1953: Wynder - evidencia en animales (ratas) 1954: estudios de seguimiento muestran asociación y que mayor exposición conduce a un mayor riesgo No se dispone de ECC Ferran.Torres@uab.es

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Ensayo Clínico Aleatorio Población diana Criteris de selección Población experimental Consentimento informado Muestra de pacientes Asignación Aleatoria Grupo en Estudio Grupo de Comparación Ferran.Torres@uab.es

Design Conduction Results Thrown Arrow Ferran.Torres@uab.es

Austin Bradford Hill (1977) “A clinical trial is a carefully and ethically designed experiment with the aim of answering some precisely framed question” Austin Bradford Hill (1977) Ferran.Torres@uab.es

Definición Ensayo Clínico Científica: Experimento cuidadosa y éticamente diseñado, en el que los sujetos participantes son asignados a las diferentes modalidades de intervención de manera simultánea (en el mismo período de tiempo), y aleatoria y son también supervisados de manera simultánea. Ferran.Torres@uab.es

Definiciones Ensayo Clínico Características: Experimental Prospectivo Controlado Aleatorizado Ferran.Torres@uab.es

Necesidad de un grupo control Efecto del fármaco Efecto inespecífico del Fármaco y Físico Efecto absoluto del placebo Placebo Efecto global Efecto Hawthorne Permetrà discriminar entre els canvis al pacient que es produeixen per efecte del nou fàrmac dels produits per altres factors Evolución Enfermedad Efecto del no tratamiento Regresión a la media Ferran.Torres@uab.es

Sesgo de selección Sesgo de observación Sesgo de asignación Principales sesgos: Sesgo de selección Sesgo de observación Sesgo de asignación Ferran.Torres@uab.es

Sesgo de Selección Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en el estudio son diferentes de los no incluidos, de forma que la muestra no es representativa de la población que se quiere evaluar. Ferran.Torres@uab.es

Población diana Población en estudio Muestra Ferran.Torres@uab.es

Criterios de Selección Características demográficas Enfermedad: Criterios diagnósticos Factores pronósticos Tratamientos concomitantes y previos Otras características Enfermedades concomitantes Embarazo/lactancia Abuso de drogas y/o alcohol Nivel cultural y cognitivo Ferran.Torres@uab.es

Poblaciones General Excluida Muestra Fases Iniciales Fases Finales A A A A A Y A A A A A A A O U O E E I E E I I I E I Fases Iniciales A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E AA O U I Y EA E I O A E A A A O U I Y EA E I O Fases Finales A O I A A A A O I A E A O I A A A Y Ferran.Torres@uab.es

Fases y objetivos Fases Iniciales: estudios exploratorios. Objetivo: Máximizar la posibilidad de detectar un efecto. Criterios de selección muy restrictivos. Pequeño subgrupo de la población diana final. Fases Finales: estudios confirmatorios Objetivo: Evaluación definitiva para extropolar a población general. Criterios de definición amplios. Población similar a población diana. Ferran.Torres@uab.es

Sesgo de Observación Enmascaramiento Diferencia sistemática entre el valor real de una variable y el valor registrado. Enmascaramiento Serie de medidas que se adoptan con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, desconozcan el tratamiento asignado en cada caso. Ferran.Torres@uab.es

Enmascaramiento Tipos de enmascaramiento: Abierto Simple ciego Doble ciego Triple ciego Evaluación por personal ciego Ferran.Torres@uab.es

Enmascaramiento Dificultades (1): Tratamientos distintos: Esquema terapéutico. Vía de administración. Presentación. Double-dummy (Doble simulación) Tratamiento A Tratamiento B GRUPO A GRUPO B A Placebo Placebo B Ferran.Torres@uab.es

Sesgo de Asignación Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en uno de los grupos de tratamiento son diferentes a las del otro grupo, de forma que el tratamiento recibido no es la única característica diferencial entre ambas poblaciones. Ferran.Torres@uab.es

Aleatorización Procedimiento sistemático y reproducible por medio del cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los distintos grupos de tratamiento. Ferran.Torres@uab.es

Aleatorización Tiende a producir una distribución equitativa de factores pronósticos conocidos y desconocidos: Única diferencia entre grupos: exposición al tratamiento Las diferencies que observamos pueden ser debidas a características diferentes entre ambos grupos Ferran.Torres@uab.es

Variable Principal Primary variable, ‘target’ variable, primary endpoint La variable capaz de proporcionar la mayor evidencia clínicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal objetivo del ensayo Única Normalmente variable de eficacia. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var. farmacoeconómicas Ferran.Torres@uab.es

Variable Principal Fármaco antihipertensivo Disminución de la TAd % pacientes con TA controlada Accidente Vascular Cerebral: % AVC después de 1 año Tiempo hasta el primer AVC Mortalidad: % vivos después de 1 año comparación de curvas de supervivencia Ferran.Torres@uab.es

Variables Secundarias Medidas de soporte en relación al objetivo principal Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarios Su número debería estar limitado Ferran.Torres@uab.es

Carlos Moyá vs Markus Hipfl Torneo Roland Garros 1999 1ª Ronda Carlos Moyá vs Markus Hipfl Ferran.Torres@uab.es

Diseños Paralelo Cruzado Otros Ferran.Torres@uab.es

Tratamiento experimental Diseño paralelo Tratamiento experimental RESULTADO Run-in Tratamiento control RESULTADO Ferran.Torres@uab.es

Paralelo FR: Fármaco de referencia Ferran.Torres@uab.es

Diseño en grupos paralelos Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicos Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentales Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …) Ferran.Torres@uab.es

Tratamiento experimental Diseño cruzado Tratamiento experimental Tratamiento control Resultado Resultado Run-in Lavado Resultado Resultado Tratamiento control Tratamiento experimental Ferran.Torres@uab.es

Gracias por su atención!! http://ferran.torres.name/docencia/mtcr Ferran.Torres@uab.es 59