CLIMATERIO CLINICA DEL SOL 2012 ROMÁN CHINELLATO

CLIMATERIO 1- DEFINICIONES 2- HORMONAS 3- CLINICA 4- TRATAMIENTOS

CLIMATERIO ¿Es lo mismo climaterio que menopausia? ¿Qué es falla ovárica prematura? ¿Toda genitorragia en la perimenopáusica es anormal? ¿Siempre hay que indicar TRH? ¿En que momento indicar TRH? ¿Existen otros tratamientos? ¿Qué dice la evidencia? ¿Hasta cuando se habla de Perimenopusia? ¿Cómo están las gonadotrofinas en la perimenopausia? Los estrógenos, ¿están siempre disminuidos? ¿Cuál es la primera modificación hormonal que aparece? ¿Sirve la FSH como marcador de la transición menopáusica?

CLIMATERIO DEFINICIONES

CLIMATERIO DEFINICIONES Etapa en la vida de la mujer en que se produce la transición entre la fase reproductiva y la no reproductiva. Fase de la vida de la mujer en la que aparecen una gran cantidad de cambios, algunos secundarios a la deprivación estrogénica, pero otros debidos a factores psicológicos, sociales y culturales.

CLIMATERIO DEFINICIONES Menopausia: cese permanente de la menstruación, debido a la pérdida de la actividad folicular ovárica, e indica el final de la capacidad reproductiva. La atribución de menopausia se hace a posteriori, después de doce meses de amenorrea que no sean por embarazo, lactancia, u otros factores. Acontece alrededor de los 50 años Menopausia Precoz o Falla Ovárica Prematura: cuando ocurre antes de los 40 años. Menopausia temprana cuando ocurre entre los 40 y los 45 años. Menopausia tardía: luego de los 55 años

CLIMATERIO DEFINICIONES PERIMENOPAUSIA: Etapa que precede a la menopausia y que se extiende hasta un año después de la FUM. Puede durar hasta 7 años. POSTMENOPAUSIA: Comprende el período que transcurre luego del año de la FUM

CLIMATERIO DEFINICIONES

CLIMATERIO HORMONAS

Biosintesis esteroidea suprarrenal

CLIMATERIO HORMONAS REPASO DEL CICLO SEXUAL • GnRH: sintetizada en el NÚCLEO ARCUATO del hipotálamo y liberada a la circulación portal en la EMINENCIA MEDIA. – La norepinefrina estimula su secreción. – La dopamina, serotonina y endorfinas la inhiben. • FSH y LH: son sintetizadas en los GONADOTROPOS de la hipófisis y secretadas en forma pulsátil. Estimulan al ovario para producir A, E y P, que a su vez ejercen sobre él un efecto que puede ser estimulatorio o inhibitorio. • La FSH además es regulada por tres péptidos de origen gonadal: activina, inhibina y folistatina.

CLIMATERIO HORMONAS REPASO DEL CICLO SEXUAL Las células de la granulosa, teca y estroma del ovario tienen la capacidad biosintética para producir androstenediona, testosterona, progesterona, estrona y estradiol. Sin embargo, la función esteroidogénica depende de la interrelación entre las células de la teca y la granulosa, a lo cual se le conoce como “teoría de las dos células y dos hormonas: LH } TECA } Androstenediona FSH } GRANULOSA } aromatización de A a Estradiol Cuando los E alcanzan un cierto nivel inducen el PICO DE LH que produce la OVULACION. Luego el ciclo es regulado por la P, hasta la atresia del cuerpo lúteo, comienza la MENSTRUACION y se reanuda el ciclo.

CLIMATERIO Y HORMONAS REPASO DEL CICLO SEXUAL

CLIMATERIO HORMONAS REPASO DEL CICLO SEXUAL FSH: Realiza el reclutamiento y crecimiento de folículos ováricos al igual que la selección del folículo dominante. LH: Induce la ruptura folicular y sostiene el cuerpo luteo. Estradiol y Progesterona: Son producidos por los folículos y el cuerpo luteo, cuya secreción es gonadotrofino-dependiente. Transitan por la sangre unidos a proteínas transportadoras (SHBG). Regulan la secreción de GnRH, FSH y LH

VALORES HORMONALES DE REFERENCIA MUJER ETAPA REPRODUCTIVA CLIMATERIO HORMONAS VALORES HORMONALES DE REFERENCIA MUJER ETAPA REPRODUCTIVA FoliculoEstimulante (FSH)--------- Día 3------ 3-20 mIU/ml Luteinizante (LH)--------------------- Día 3------ < 7 mIU/ml Estradiol (E2)-------------------------- Día 3------ 25-75 pg/ml Progesterona---------------------------Día 3------ < 1.5 ng/ml Progesterona---------------------------DÍA 21---- + de 5 ng/ml Polactina---------------------------------Día 3------- < 24 ng/ml

Relación FSH/LH > 1 CLIMATERIO HORMONAS FSH > 40 mUI/ml: Aumenta ya en PreM, gradual. Llega a su nivel máximo en 1 a 3 años de la FUM (mas rápido en MQ). LH > 25 mUI/ml: También aumenta gradualmente, llega a 3 veces su valor. Provoca estimulación del intersticio ovárico, aumentando andrógenos (tetosterona), que luego originan estrogenos. Relación FSH/LH > 1

INHIBINAS CLIMATERIO HORMONAS Péptidos con responsabilidad en el control de las modificaciones endócrinas del ovario I. A Mayor concentración: fase folicular tardía y fase lútea sintetizado por folículos preovulatorio dominante y cuerpo amarillo I. B Mayor concentración en fase folicular temprana Sintetizado por folículos preantrales

CLIMATERIO HORMONAS El primer evento que marca el comienzo de la perimenopausia es la disminución de la Inhibina B en la primera fase del ciclo. Ésta disminución de Inhibina elevará FSH y aparecerán las alteraciones del ciclo sexual. El aumento de FSH favorece el crecimiento folicular acelerado: fase de hiperestrogenismo en la perimenopausia con aumento de la frecuencia de miomas, hiperplasia endometrial, pólipos endometriales y endometriosis.

FSH como marcador de la transición MP CLIMATERIO HORMONAS FSH como marcador de la transición MP ¿SIRVE? Variaciones individuales Predice pobremente la FUM: marcador indirecto No nos da mayor información acerca de la reserva ovárica.

CLIMATERIO HORMONAS RESERVA OVÁRICA Los siguientes parámetros indican descenso de la reserva ovárica: FSH día 3 > 15 UI/l INHIBINA B día 3 < 45 pg/ml ESTRADIOL día 3 > 80 pg/ml FSH/LH día 3  3.6 Si no es posible dosar Inhibina B (indicador mas sensible), realizar Test de ¨ Desafío del Clomifeno ¨ : día 10 del ciclo FSH  26 UI/l indica reserva ovárica disminuída.

Hormona antimulleriana CLIMATERIO HORMONAS Hormona antimulleriana Es considerada un factor inhibitorio de la iniciación del desarrollo folicular Producida por el folículo antral y estadios tempranos. Mas representativo del pool de folículos primordiales en relación a otros marcadores ováricos. Podría constituir marcador sensible del comienzo de la transición MP.

CLIMATERIO HORMONAS ¿Cual es la fuente de estrógenos en la postmenopausia? Aromatización extragonadal: + Tejido adiposo + Piel + Hígado + Cerebro Esta conversión periférica involucra la conversión de Androstenediona a estrona. Obesas: > probabilidad de desarrollar hiperplasia y cáncer de Endometrio.

Estrógenos en la postmenopausia: CLIMATERIO HORMONAS Estrógenos en la postmenopausia: E1(ESTRONA): 15-80 pg/ml. Proviene 80% de la androstenediona adrenal y 20% del ovario. E2 (ESTRADIOL): < de 20 pg/ml. Proviene de la estrona y de la testosterona ovárica. Relación E2/E1: < 1 E3 (ESTRIOL): 3-11pg/ml

Andrógenos en la postmenopausia CLIMATERIO HORMONAS Andrógenos en la postmenopausia Androstenediona: 0.8 ng/ml. Proviene 80% de la adrenal y 20% del ovario. (en la prem: la relación es 50% y 50%) Testosterona: 250 pg/ml. Proviene principalmente del ovario. (premenopausica: 25% ovario, 25% adrenal y 50% por conversión periférica) SDHEA: Disminuye con la edad.

CLIMATERIO CLINICA

CLIMATERIO CLINICA Alteraciones en el ciclo menstrual. Disminución de la fertilidad Inestabilidad vasomotora (oleadas de calor y sudoración) Síntomas psicológicos (ansiedad, depresión e irritabilidad) Dispareunia y prurito vulvar Atrofia de la piel Alteraciones urinarias como urgencia y cistitis. Anmesia Osteoposis

CLIMATERIO CLINICA

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia Los trastornos del ciclo en la perimenopausia constituyen un frecuente motivo de consulta Deben controlarse y estudiarse SIEMPRE que persistan en el tiempo La anticoncepción hormonal no está contraindicada

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia CAUSAS SISTEMICA (hipotiroidismo, IR, cirrosis) EMBARAZO (aborto. Ectopico, trofoblasto, restos, etc) FISIOLOGICA DE LA PERIMENOPAUSIA ANATOMICO (pólipos endometrial o cervical, miomas) LESION MALIGNA (hiperp, Ca endometrio, ovario estro, cervix) INFECCIONES (cervicitis, endometritis) COAGULOPATIA (vw, def. Protrombina, def fac, alt plaq) OTRAS (cuerpo extraño, traumatismo)

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia FISIOLOGICA DE LA PERIMENOPAUSIA

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia En cada ciclo hay un menor número de folículos que inicia su crecimiento. Poco a poco el "pool" de folículos residuales es agotado. La producción de estradiol y progesterona declina, incluso en presencia de ciclos ovulatorios. Los estrógenos favorecen la multiplicación de las células de la granulosa y de los receptores para FSH, como hay menos estrógenos, hay menos receptores y por ende los andrógenos (inducidos por LH) no son aromatizados, aumentando su concentración en el líquido folicular, determinando la atresia del folículo, a veces sin lograr su completa maduración. Con frecuencia se desarrollan varios folículos que son incapaces de producir una concentración suficiente de estrógenos para inducir un pico de LH, pero si cantidad suficiente de E para que la secreción de LH se mantenga normal.

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia Al principio existe un acortamiento de los ciclos a expensas de la fase folicular, con existencia de ovulación y fase lútea normal (POLIMENORREA) Posteriormente, los ciclos cortos alternan con ciclos más largos en los que la ovulación se retrasa (OLIGOMENORREA) y progresivamente la incidencia de ovulación disminuye hasta desaparecer (AMENORREA) El intervalo entre el inicio de la irregularidad menstrual y la menopausia es de 6 a 7 años.

CLIMATERIO TRATAMIENTOS

CLIMATERIO TRATAMIENTOS HORMONOTERAPIA

CLIMATERIO TRATAMIENTOS HORMONOTERAPIA CLASIFICACION

CLIMATERIO Y TRATAMIENTOS HORMONOTERAPIA ESTEROIDEAS SERMs - ESTROGENOS - TAMOXIFENO - PROGESTAGENOS - RALOXIFENO - ANDROGENOS - CLOMIFENO PROTEICAS GONADOTROFINAS - LH - FSH IHNIBIDORES DE LA AROMATASA - HCG - LETROZOL - ANASTRAZOL GnRh - AGONISTAS - ANTAGONISTAS

CLIMATERIO TRATAMIENTOS ESTROGENOS 17 BETA ESTRADIOL ESTROGENOS CONJUGADOS EQUINOS VALERATO DE ESTRADIOL ESTRIOL ESTRONA PROMESTRIENE VIAS: ORAL INTRAMUSCULAR DERMICA VAGINAL NASAL

CLIMATERIO Y TRATAMIENTOS ESTROGENOS DR DH BD UBD ECE 1.25 0.625 0.3 0.15? Estradiol O 4 mg 2 mg 1 mg 0.5 mg Estradiol T 100 mcg 50 mcg 25 mcg 14 mcg Estradiol P 4 push 2 push 1 push ½ push? Tibolona 2.5

CLIMATERIO Y TRATAMIENTOS PROGESTAGENOS CLASIFICACIÓN NATURAL Progesterona SINTÉTICO Derivados de Progesterona (C-21): Pregnanos (17OHP) Norpregnanos (demetilados) Derivados de Testosterona (C-19): Estranos (noretisterona) Gonanos (norgestrel) Derivado de 17a Espirolactona: Drospirenona

PROGESTÁGENOS DERIVADOS DE PROGESTERONA Pregnanos: Medroxiprogesterona Ciproterona Medrogestona Dihidrogesterona Megestrol Clormadinona Trimegestona Dienogest Nor Pregnanos: Promegestona Demesterona Nomegestrol

PROGESTÁGENOS DERIVADOS DE TESTOSTERONA Gonanos: Norgestrel Levonorgestrel Desogestrel Gestodeno Norgestimato Norelgestromin Estranos: Noretisterona Noretinodrel Lynestrenol Etinodiol

DROSPIRENONA Derivado y análogo de Espirolactona Potencia 8 veces mayor Progestágeno Anti-andrógeno Anti-mineralo-corticoide Sin actividad estrogènica?* Sin actividad androgènica Sin actividad glucocorticoide *en discución

Efectos antimineralo- corticoides parciales Efectos glucocorticoi- “Arbol de los Gestágenos” Agonistas puros Efectos antiandrogé- nicos parciales CMA = acetato clormadinona CPA = acetato ciproterona DNG = dienogest DRSP = drospirenona DSG = desogestrel DYDR= dydrogesterona GST = gestodeno MGA = acetato megestrol LNG = levonorgestrel MPA = acetato medroxiprogesterona NETA = acetato noretindrona TMG = trimegestona Efectos antiestro- génicos parciales Progesterona TMG DYDR CPA CMA DNG Efectos androgé- nicos parciales LNG Efectos estrogé- nicos parciales LNG DSG GST NETA Efectos antimineralo- corticoides parciales Efectos glucocorticoi- deos parciales MPA MGA DRSP 44

CLIMATERIO TRATAMIENTOS HORMONOTERAPIA ADMINISTRACION

CLIMATERIO TRATAMIENTOS EN HORMONOTERAPIA, COMO TTO DEL CLIMATERIO, SE ADMINISTRAN ESTROGENOS SOLO EN HISTERECTOMIZADAS, O ESTROGENOS MAS PROGESTAGENOS EN PTES QUE CONSERVAN EL UTERO O EN AQUELLAS PTES SIN UTERO PERO CON ALGUNAS DE LAS SIGUIENTES SITUACIONES: Carcinoma de endometrio tratado Endometriosis tratada Hipertrigliceridemia Carcinoma endometroide de ovario Epilepsia

CLIMATERIO TRATAMIENTOS DATOS A TENER EN CUENTA A LA HORA DE INDICAR TRH PRESENCIA O NO DE UTERO TIEMPO DESDE LA MENOPAUSIA: ventana terapeutica. EDAD DE LA PTE: es conveniente no dar TRH a ptes mayores de 60 años que nunca han recibido TRH. DESEO DE CONSERVAR O NO EL SANGRADO MENSTRUAL EN CADA PTE SEGUIR UN ORDEN DE PENSAMIENTO: 1- Tiene mi pte INDICACIONES de TRH. 2- Posee ella algún otro BENEFICIO con la TRH. 3- Mi pte presenta CONTRAINDICACIONES. 4- Nunca olvidar de explicar los posible RIESGOS de la TRH.

HORMONOTERAPIA EJEMPLO DE POSIBLES COMBINACIONES V.O. PAUTA CICLICA (conserva la menstruación) ECE 0,625/d hasta día 21 + Progesterona micronizda 200mg los últimos 10 días. (aprox a partir del dìa 12). PAUTA CONTINUA ECE 0,625mg/d continuo + Progesterona micronizada 200mg/d los últimos 14 días del mes. PAUTA CONTINUA COMBINADA ECE 0,625mg/d continuo + Progesterona micronizada 200mg/d continuo

CLIMATERIO TRATAMIENTOS HORMONOTERAPIA EN HORMONOTERAPIA NO CONFUNDIR: BENEFICIOS CON INDICACIONES RIESGOS CON CONTRAINDICACIONES

HORMONOTERAPIA BENEFICIOS DE LA TH INDICACIONES Ciertos:  Control de síntomas vasomotores  Prevención de osteoporosis  Mejoría del trofismo de la piel y del tracto genitourinario  Efecto “tónico mental” Probables:  Prevención de cáncer de colon  Prevención de la enfermedad de Alzheimer INDICACIONES + Síntomas vasomotores y síntomas urogenitales + Osteoporosis.

HORMONOTERAPIA RIESGOS DE LA TH + Hiperplasia de endomterio y cáncer de endometrio + Cáncer de mama + Enfermedad cardiovascular y tromboembolismo. + Litiasis biliar CONTRAINDICAICONES ABSOLUTAS + Hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio + Cáncer de mama + Enfermedad hepática o renal grave. + LES + Antec de enf. tromboembólica + Hemorragia genital de origen desconocido + Endometriosis en tto reciente (< 6 meses). + Enfermedades genéticas-familiares de los lípidos (para TH VO) + Seguimiento dificultoso o imposible. CONTRAINDICACIONES RELATIVAS + Várices +Flebitis +Porfiria +Esclerosis múltiple +Cx traumatológica

CLIMATERIO TRATAMIENTOS HORMONOTERAPIA HOY

HORMONOTERAPIA HOY La TH mejora los síntomas climatéricos. La testosterona puede ser de utilidad en las mujeres ooforectomizadas. No hay bases científicas para usar terapias alternativas para las molestias climatéricas. El uso tópico de estrógenos normaliza la flora y reduce la atrofia vaginal. La TH sistémica revierte la atrofia urogenital. Los estrógenos aumentan el colágeno, la hidratación, el grosor y la elasticidad de la piel.

HORMONOTERAPIA HOY La menopausia incrementa el riesgo de ECV. La TH tiene efectos positivos en el sistema cardiovascular y su uso disminuiría el riesgo de ECV. El WHI y el HERS con el uso de ECE + AMP en pacientes de mas de 60 años sugieren un incremento de esta patología. La TH desde el inicio de la menopausia (ventana terapeútica) podría tener un efecto beneficioso.

HORMONOTERAPIA HOY El riesgo de TEV con el uso de TH se presenta cuando hay factores predisponentes. A edad mas tardía de inicio, mayor riesgo. El uso de TH transdérmica y progestinas agonistas de progesterona tendrían un efecto no dañino La TH no serviría para prevenir el deterioro del sistema nervioso central; sin embargo, hay estudios que indican que su uso desde el inicio de la menopausia tendría mejores resultados.

HORMONOTERAPIA HOY La TH debe ser utilizada en la paciente adecuada, en el momento adecuado, desde el inicio de la menopausia y por el tiempo pertinente para lograr el objetivo de tratar y prevenir. Pensar en bajas dosis (BD) y ultra bajas dosis (UBD) Actualmente sólo existen 4 indicaciones Síntomas vasomotores (SVM) Síntomas urogenitales (se justifica sólo el uso local) Osteoporosis (en prevención y/o tto) Menopausia quirúrgica (MQ)

TH BAJAS DOSIS U ULTRA BAJAS DOSIS HORMONOTERAPIA HOY TH BAJAS DOSIS U ULTRA BAJAS DOSIS Efectiva sobre SVM Efectiva sobre DMO Reducción de efectos adversos Sin cambios sobre la densidad mamográfica Mayores índices de amenorrea Menor spotting Mayor adherencia al tratamiento

BIBLIOGRAFIA Estudio HOPE (Health Osteoporosis Progestin Estrogen Study) Estudios CHOICE (Clinical Study on Hormone Dose Optimisation in Climateric Symptoms Evaluation) Estudios ULTRA (Ultra Low Dose Transdermal Estradiol Replacement Assessment for Osteoporosis) Estudios LIFT (Long term intervention on fractures with Tibolone) Estudio ESTHER Estudio WHI Estdio HERS

MUCHAS GRACIAS