Universidad Católica del Uruguay Metodos complementarios de diagnóstico, orientación terapéutica y seguimiento en Psiconeuroinmunoendocrinología Docente: Raquel Zamora Julio,2011

MÉTODOS COMPLEMENTARIOS Confirman diagnósticos Aclaran diagnósticos diferenciales Orientan terapéuticamente Permiten un seguimiento evolutivo Tienen valor pronóstico Detectan vulnerabilidad Detectan deterioro A.M. López-Mato

MARCADORES BIOQUIMICOS NEUROFISIOLOGICOS MORFOSCOPICOS GENETICOS RUTINA ESPECIALIZADOS NEUROFISIOLOGICOS MORFOSCOPICOS GENETICOS A.Márquez López Mato

Marcadores de estado Presentes en individuo fenotípicamente enfermo Aparecen sólo durante la enfermedad Desaparecen con la mejoría No alterados en familiares sanos Valor pronóstico y de evolución Orientación terapéutica

Marcadores de rasgo Presentes en sanos y enfermos Genotípicamente determinados Presentes antes, durante y después de la enfermedad Presentes en familiares Indican vulnerabilidad No valor pronóstico

BIOQUIMICOS RUTINA ENDOCRINOLOGICOS BASALES PRUEBAS FUNCIONALES INMUNOLOGICOS CD IL RELACION TH1 - TH2 A.M.López Mato

Rutina clínica Hemograma completo Funcional hepático Perfíl lipídico Proteinograma TSH Ionograma Despistaje de hepatitis B HIV VDRL

Sindrome Metabólico Sindrome Metabólico: - Cadera mayor a 120 cm en hombres 88 cm en mujeres -Triglicéridos séricos mayor a 150 mg/dl - H.D.L colesterol menor a 40mg/dl hombre 50mg/dl mujer - P. Arterial: mayor a 135/ 80 mmHg - Glucemia mayor a 110 mg/dl

Sd. Metabólico. Desarrollo Nivel elevado de cortisol Más Inhibición: - secreción esteroides sexuales -hormona crecimiento Acumulación grasa abdominal Sd. Metabólico

Sd. Metabólico,Alteraciones psiquiátricas Relación entre: Tratamiento hipo-lipemiante y Mortalidad por violencia Suicidios Insulino-resistencia y depresión Esquizofrenia y bajo colesterol

Sd. Metabólico, Alteraciones óseas y lipídicas Actividad eje adrenal (estrés) Aumento CRH ACTH Osteoporosis Cortisol Catecolaminas

Hormonal and metabolic effects of AA

Second generation antipsychotic agents and Metabolic abnormalities Second generation antipsychotic agents and Metabolic abnormalities.(De Hert M et al.World Psychiatric 2009:8:15.22) Antipsychotic Weight gain Risk diabetes Worsening lipid profile clozapine +++ + olanzapine risperidone ++ ? quetiapine aripiprazole +/- No report ziprazidone amisulpride

Tests Bioquímicos dinámicos o funcionales 2 tipos: --de estimulación --de supresión

Estudios neuroendócrinos basales. Eje C. H. H. Adrenal. Eje C. H. H. Tiroideo. Eje C. H. H. Prolactínico Eje C. H.H. Gonadal Eje C.H.H. Somatotrófico

En determinaciones plasmáticas basales de hormonas, tener en cuenta variables como: pulsatilidad ritmo circadiano y nictemeral ayuno día del ciclo actividad física estrés

Eje C.H.H. Adrenal

H.H.Adrenal Determinaciones de: Cortisol sérico matinal Cortisol sérico vespertino Cortisol libre urinario Cortisol en saliva DHEA (dehidroepiandroterona)-funciones inmunoprotectoras y procognitivas)

Emociones que llevan a un aumento de cortisol:

C. H. H. Adrenal En depresión endógena: Hipersecreción de cortisol Hiposecreción de DHEA matinal

Prueba de supresión con dexametasona (standarizada Carrol) Día 1:H. 8 - Extracción sangre, dosaje cortisol H. 23 – Ingesta 1 mg corticoide v/oral Día 2: H.16 – extracción sangre, dosaje cortisol Respuesta normal: disminución concentración cortisol Anormal o positivo: no disminuye cortisol

Prueba de supresión con dexametasona En pacientes psiquiátricos se encuentra falta de supresión o sea respuesta positiva en: - 50% depresión endógena -Algunos fóbicos - Algunos con trastorno obsesivo compulsivo.

Prueba de supresión con dexametasona Tener en cuenta: --Falsos positivos: Enf. de Cushing ingesta de carbamacepina fenobarbital alcohol --Falsos negativos: Enf. De Addison Anorexia nerviosa Desnutrición ingesta de litio, tricíclicos, glucocorticoides

Prueba CRH/ACTH 1-Extracción basal de sangre, dosificación de ACTH y cortisol 2-Inyección i/v de 100ug de CRH 3-Extracción de sangre con dosificación de ACTH y de cortisol a los 15’, 30’,45’,60’ y 90’

Prueba Dexamentasona/CRH Día 1. Hora 23- 1,5 dexametasona oral Día 2. Hora 15- 100 ug CRH i/v c/15 min. Extracción de sangre: dosificación ACTH y cortisol Pacientes bipolares con altos valores de cortisol a los 30’ de inyectados, tienen altos riesgo de recurrencia en los siguientes 6 meses.

Eje C. H. H. tiroideo Determinación: T.S.H. T3 T4 Anticuerpos anti-tiroideos

Prueba de TRH/TSH 1- Extracción basal matinal de sangre con dosificación TSH en ayunas 2- Inyección i/v 200microgramos TRH 3- Extracción sanguínea y dosificación TSH a los 30’, 60’, 90’

Prueba de TRH/TSH Respuesta entre los 20’ y 30’: 1-Plana-menor 3.0 micro UI/ml 2-Subnormal: entre 3.00 y 4,7mUI/ml 3-Normal: mayor a 4,7micro-UI/ml 4-Hiperrespuesta: mayor a 25mUI/ml

Prueba de TRH/TSH 20 a 30% depresión endógena unipolar y trastornos de ansiedad-curva plana (marcador de rasgo). 15 a 20% depresión endógena bipolar(cicladores rápidos) Hiperrespuesta Anorexia nerviosa-curva plana o retraso en respuesta (marcador de estado, mejora al aumentar el peso)

Prueba de TRH/TSH Falsos positivos: Edad avanzada Hipertiroidismo Anorexia nerviosa Medicamentos Ej: glucocorticoides

Eje C. H. H. Gonadal Determinacion: L.H. FSH Estrógenos Progesterona Andrógenos Androstenediona

A) En la perimenopausia OVARIOS: CAMBIOS HORMONALES DEL CLIMATERIO A) En la perimenopausia OVARIOS: Descenso estrogénico: antes de iniciada esta etapa, el ovario secreta 95% de estradiol y se va volviendo menos efectivo a partir de los 40 años. HIPOFISIS Elevación de: H. Luteinizante H. Folículo-estimulante

CAMBIOS HORMONALES DEL CLIMATERIO (cont.) B) En la menopausia Mayor afectación del eje límbico – hipotálamo – hipófiso – gonadal. Predomina como estrógeno: la estrona que se produce por conversión periférica de la androstenediona. Para diagnóstico de menopausia: FSH mayor a 40VI/l; estradiol – menora 25pg/ml. Afectación del eje gonadotrófico con disminución de la hormona del crecimiento (G.H) y del factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) que explican la pérdida de masa muscular y aumento del tejido adiposo. Afectación del eje tiroideo – tendencia al aumento de TRH y TSH sin cambios en T3 y T4.

EJE C. L. H. H. Prolactínico Eje prola

+ + Fármacos DOPAMINA PROLACTINA HIPOTALAMO STOP HIPOFISIS Estrógenos PIF Noradrenalina - GABA DOPAMINA STOP PRF TRH Serotonina Péptidos cerebrales: * encefalinas * endorfinas * Sustancia P + HIPOFISIS PROLACTINA + Estrógenos

Prolactinemia en condiciones fisiológicas: Modificaciones normales dentro de sus valores de referencia: 5 a 20 ng/ml Por encima de 50 ng/ml aparecerían cambios biológicos

Hiperprolactinemia por razones fisiológicas: Comidas ricas en aminoácidos, Ejercicio Ciclo menstrual Embarazo Amamantamiento Recién nacido Estrés

Hiperprolactinemia Se ha demostrado su aumento transitorio en plasma en diferentes situaciones de estrés agudo: entrevistas médicas cirugía mayor, endoscopía examen ginecológico, biopsia endometrio anestesia hipoglucemia crisis de pánico conductas de afrontamiento pasivo (retirada o sumisión)

Hiperprolactinemia por estrés Estudios han mostrado su relación con experiencias traumáticas de la infancia: padre alcohólico violento abuso sexual fallecido desaparecido Hiperprolactinemia adaptativa

Risk of hyperprolactinaemia with antipsychotics Antipshychotic Risk Haloperidol High Chlorpromazine Fluphenazine Amisulpride Risperidone Olanzapine Low Ziprozidone None Quetiapine Clozapine Aripiprazole

Eje Hipotálamo-hiposifo-somatotrofina

Eje C-L-H-H-Somatrófico Menor GH nocturna en depresión del adulto (Shillkraut,75) Mayor GH nocturna en depresión adolescente (Mendelewicz,85) Disminución de GH en demencia Aumento basal en Anorexia Nerviosa con IGF1 disminuida ipbi 98

Test de Hormona de crecimiento post.clonidina 1-Extracción sangre, dosificación HGH 2-Administración v/oral 100 microgr. /ml2 de superficie corporal clonidina 3-Extracción de sangre y dosificación HGH a los 30’,60’,90’y 120’ Respuesta entre los 60’ y 90’: Normal valor superior a 10microg/ml Baja o plana en depresión endógena y esquizoafectiva.

Determinaciones en Neurobioquímica Disfunción de sistema monoaminérgico Cambios noradrenalina, dopamina y serotonina. Alteración precursores y metabolitos en plasma y orina

Neurobioquímica Determinaciones plasmáticas: serotonina dopamina B endorfinas cobre, zinc, vitaminas acido Fólico, triptofano

Neurobioquímica En Orina: ácido fenilacético AFA ácido homovanílico AHV 5OH indolacético 5HTA serotonina Dopamina

Estudios Inmunológicos: Muchos datos no son definitivos en campo de psicoinmunología, por varios motivos: 1.Algunos estudios son in vitro (cultivo células sanguíneas) y otros in vivo. 2.Entre los in vivo pueden ser por medición directa en fluidos corporales o por extracción sanguínea y cultivo. 3. Hay evaluaciones cuantitativas (número de diferentes células) o cualitativas (características funcionales de los componentes de la inmunidad humoral o celular). 4. Las concentraciones periféricas de linfocitos son menores que en los tejidos. 5. Los pacientes pueden estar en diferentes grados de evolución. 6. No siempre se tiene en cuenta las influencias de la medicación administrada.

Ejemplos de relación trastornos psiquiátricos y cambios inmunológicos Depresión: elevación de IL-1,IL-6, TNF. En plasma o cultivos. Elevación IFN gamma, cambios en población de linfocitos con aumento relación CD4/CD8. Aumento significativo de CD16, CD 18, CD2,CD19. Ansiedad: Menor producción de IL-2 y disminución de respuesta inmune mediada por células. (Koh) TOC: disminución plasmática de IL-1beta y TNF(Bambrilla). Esquizofrenia: aumento significativo de IL-2 plasmática. (Psiconeuroinmunoendocrinología II Andrea M. López Mato Ed Polemos 2004)

MORFOSCOPICOS RX CRANEO Y RESTO del ORGANISMO TAC con y sin CONTRASTE ANGIOGRAFIA VENTRICULOGRAFIA RMN ESTATICA A. M. López Mato

Diagnóstico por imágenes Estudios anatómicos: TC de Cerebro R.M. de cerebro Estudios funcionales: Spect Pet RM funcional

Tomografía computarizada de cerebro En psiquiatría, según Weimberger debería solicitarse en: 1)Cuadro confusional o demencia de causa desconocida. 2) 1er. Episodio psicótico de causa desconocida. 3) aparición de movimientos anormales de causa desconocida.

Tomografía computarizada de cerebro 4) anorexia nerviosa 5) catatonía prolongada 6) 1er episodio de trastorno afectivo mayor (depresión o manía) o cambio de personalidad después de los 50 años.

Resonancia Magnética Cerebral Aplicaciones clínicas psiquiátricas: 1) dificultades de diagnóstico diferencial. Tipo de demencia 2) cuadros clínicos atípicos: - inicio tardío de psicosis o manía - severidad de deterioro cognitivo inconsistente con el grado de psicosis.

VOLUMEN DE LA AMÍGDALA EN TRASTORNOS DE ANSIEDAD GENERALIZADA EN NIÑOS ___________________________________________ La resonancia magnética fue utilizada para medir los volúmenes de la amígdala. 12 niños c/ TAG y 24 sujetos controles. Los volúmenes derecho y totales de la amígdala fueron significativamente mayores en pacientes con TAG. Basados en estudios de animales, los datos son consistentes con el rol destacado de la amígdala en trastornos psiquiátricos relacionados con el miedo. _________________________________________ De Bellis et al. Biol Psychiatry , 2000.

Diagnóstico por imágenes Estudios funcionales: SPECT PET Resonancia magnética funcional

SEGUIMIENTO DE TRES CASOS CLINICOS CON SPECT CEREBRAL Caso No. 1 E.L. 542707 36 años sexo femenino T.O.C. de orden

14/12/00 Pre-tratamiento 23/08/01 Post-tratamiento Fluvoxamina 150mg/d.

14/12/00 Pre- tratamiento 23/08/01 Post – Tratamiento Fluvoxamina 150mg/d

R. N. 1075922 18 años sexo masculino Caso clínico No. 2 SPECT cerebral Radiofármaco: 99mTc-ECD Hallazgos: Hipercaptación Tálamo (flechas blancas), que remite parcialmente post-tratamiento.

CORTES TRANSVERSAL CORONAL SAGITAL PRE TRAT. POST TRAT. Fluvoxamina 150mg./d.

M. J. 4069341 17 años sexo femenino SPECT cerebral Radiofármaco: 99mTc-ECD Hallazgos: Hipercaptación núcleos caudados (flechas blancas), y cingulada (flecha amarilla) que desaparece post-tratamiento.

CORTES TRANSVERSAL CORONAL SAGITAL PRE TRAT. POST TRAT. Fluvoxamina 200mg./d.

Métodos complementarios neurofisiológicos Electroencefalograma (EEG): mide las corrientes eléctricas que se generan durante la excitación sináptica de muchas neuronas piramidales de la corteza cerebral, que subyace debajo del cráneo y representa el 80% de la masa cerebral funcional.

Bandas de frecuencia en al EEG: Ritmo alfa: 8 a 12 ciclos/segundo amplitud: 150 microvoltios predominio en regiones: occipital, parietal, temporal Actividad espontánea de reposo (con ojos cerrados) Se bloquea con estímulos sensoriales, motores y sensitivos

Bandas de frecuencia en al EEG: Ritmo Beta: 15 a 30 ciclos/segundo amplitud: 50 microvoltios predominio frontal Ritmo Theta: 4 a 7 ciclos/segundo normal en niños hasta 16-20años y adultos dormidos.

Bandas de frecuencia en al EEG: Ritmo Delta: menor a 3,5 Hz. Patológico en adulto en vigilia

EEG y psiquiatría Demencias: 1-Alzheimer: actividad alfa lenta o ausente theta irregular de baja amplitud potenciales de sueño desorganizados o complejo K. Cápítulo 73 EEG, mapeo cerebral y onda P300 M.Perassolo y col. en Tratado de Psiquiatría. N.Marchant,A.Monchamblon

EEG y psiquiatría 2. Multiinfarto en AVE: -Normal -Actividad Beta excesiva -Theta predominante -Delta predominante Cápítulo 73 EEG, mapeo cerebral y onda P300 M.Perassolo y col. en Tratado de Psiquiatría. N.Marchant,A.Monchamblon

Registros de EEG prolongados: Videotelemetría: registro simultáneo de EEG y actividad del individuo. Registro o monitoreo ambulatorio, puede registrarse en domicilio, trabajo, colegio Polisomnografía

Polisomnografía E.E.G. Electro-oculo-grama Electromiograma Electrocardiograma Variables respiratorias

Polisomnografía Para diagnóstico de: Síndrome de apnea obstructiva Narcolepsia: -Crisis de sueño -Cataplexia -Alucinaciones hipnagógicas -Sueño fragmentado en la noche

Sueño y trastornos psiquiátricos: Los problemas de sueño se ven frecuentemente en depresión, ansiedad, t. bipolares, demencia, esquizofrenia, abuso de sustancias. El insomnio es el más frecuente. Su aparición puede ser señal de inminente recaída en depresiones o bipolaridad. 75 % deprimidos tienen corta latencia REM

Insomnio y trastornos psiquiátricos Es muy importante conocer las acciones de medicación antidepresiva para mejorar el sueño en pacientes con patologías afectivas. Los ISRS pueden mejorar rápidamente la sensación subjetiva del dormir. (Nefazodona-Taxagón) Los Tricíclicos también son efectivos pero tienen más efectos secundarios.

Mapeo cerebral: Registro topográfico que condensa información del EEG. Se presenta como mapas coloreados. La imagen se compara con la de un banco de datos de: Controles sanos Pacientes misma patología pacientes otras patologías

Mapeo cerebral: En depresión endógena-aumento de presencia de onda alfa. En Psicosis endógena- aparición esporádica de “parenritmias”(ondas lentas y bisincrónicas predomino frontal (disociación tálamo-cortical)

Potenciales evocados Eventos eléctricos cerebrales a consecuencia de la aplicación de un estímulo sensorial simple P 300 Potencial Cognitivo. Aumento de latencia y reducción de amplitud de P 300 correlaciona con deterioro, gravedad y cronicidad. Revela disfunción frontal y témporo-parietal izquierda. Mucha especifícidad: pacientes paranoides no esquizofrénicos (Kostandov. 1995) y cicloides (Strik.1993) no presentan alteración del P 300. Marcador de rasgo

Anorexia. Estudios complementarios Hemograma: Leucopenia, neutropenia , en estados avanzados, anemia hipocrómica. Alteraciones metabólicas: hipoglucemia, ↑ colesterol, ↓ triglicéridos Alteraciones inmunológicas: ↓ inmunoglobulinas A y G. ↓ complemento C3 y C4 E.C.G.: bradicardia sinusal, raramente arritmia. E.E.G.: Puede haber anormalidades difusas.

ANOREXIA. Estudios complementarios Funcional hepático: ↑ T.G.O. Proteinograma: en casos severos, ↓ albuminemia y trasferrina Densitometría ósea: osteopenia P.E.T. - disminución del consumo metabólico de glucosa, fundamentalmente en áreas asociativas visuales. alto metabolismo en núcleos basales. Tomografía Computarizada Cerebral - atrofia cerebral reversible.

Estudios genéticos CARIOTIPO MARCADORES ESPECIFICOS APOE

Susceptibilidad a enfermedades: genealogía y polimorfismos de riesgo: Diabetes mellitus Enfermedad coronariana Enfermedad de Alzheimer Dislipidemias Obesidad Hipertensión HDL bajo

Marcadores genéticos en psiquiatría Depresión Mayor. Determinada genéticamente, especialmente en pacientes con historia familiar positiva. Presencia de uno o más genes alterados en brazo q de cromosoma 12 representa una fuerte evidencia de la existencia de un gen que predispone. Depresión Bipolar. Hay evidencias de un marcador 3en cromosoma 22 q 13.

Marcadores genéticos en psiquiatría Esquizofrenia. 13q32-q33, 18p11-q11, Y 22q12-q13. Alzheimer: Alelo apolipoproteína E4

Mughas Gracias por vuestra atención Dra Raquel Zamora zamora19@gmail.com captauru@netgate.com.uy www.captauru.com Agradecimientos especiales a la Dra Andrea Márquez López Mato (Directora del Instituto de Psiquiatría Biológica Integral, Buenos Aires) por brindarme generosamente su material que fue de gran ayuda para la preparación de esta clase