Manejo y Bloqueo de la Aldosterona Insuficiencia Cardíaca tras Infarto de Miocardio con Disfunción del Ventrículo Izquierdo Manejo y Bloqueo de la Aldosterona Alain Wajman, Cardiólogo Prat Hosp.Clin.Spe Hospital Rothschild APHP, Paris

Insuficiencia Cardíaca Patología de mayor prevalencia en la próxima década 50% de sujetos son de la tercera edad (70 - 80 años) 50 %: patología cardíaca isquémica (pos-IM y DVI) Elevados costes para la sanidad pública Prognóstico: malo pero mejorando Mortalidad a un año 5% NYHA clase I 25-30% NYHA clase IV

REMODELADO Ventricular tras el Infarto Agudo de Miocardio Figure 2. Ventricular Remodeling after Infarction (Panel A) and in Diastolic and Systolic Heart Failure (Panel B). At the time of an acute myocardial infarction -- in this case, an apical infarction -- there is no clinically significant change in overall ventricular geometry (Panel A). Within hours to days, the area of myocardium affected by the infarction begins to expand and become thinner. Within days to months, global remodeling can occur, resulting in overall ventricular dilatation, decreased systolic function, mitral-valve dysfunction, and the formation of an aneurysm. The classic ventricular remodeling that occurs with hypertensive heart disease (middle of Panel B) results in a normal-sized left ventricular cavity with thickened ventricular walls (concentric left ventricular hypertrophy) and preserved systolic function. There may be some thickening of the mitral-valve apparatus. In contrast, the classic remodeling that occurs with dilated cardiomyopathy (right side of Panel B) results in a globular shape of the heart, a thinning of the left ventricular walls, an overall decrease in systolic function, and distortion of the mitral-valve apparatus, leading to mitral regurgitation. Jessup M and Brozena S. N Engl J Med 2003;348:2007-2018

Cambios neurohormonales: VC > VD Vasodilatación / Sustancias Antiproliferativas: Péptidos natriureticos Bradiquininas NO Adrenomedulina Vasoconstricción: Noradrenalina Sistema renina-angiotensina Endotelina Arginina vasopresina Citocinas

Objetivos en el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Diuréticos ACE I, AIIRAs Beta-bloqueantes Anti-aldosterona Antiarrítmicos CCB AIIRA Antiplaquetas Anticoagulantes Estatinas Figure 1. Primary Targets of Treatment in Heart Failure. Treatment options for patients with heart failure affect the pathophysiological mechanisms that are stimulated in heart failure. Angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin-receptor blockers decrease afterload by interfering with the renin-angiotensin-aldosterone system, resulting in peripheral vasodilatation. They also affect left ventricular hypertrophy, remodeling, and renal blood flow. Aldosterone production by the adrenal glands is increased in heart failure. It stimulates renal sodium retention and potassium excretion and promotes ventricular and vascular hypertrophy. Aldosterone antagonists counteract the many effects of aldosterone. Diuretics decrease preload by stimulating natriuresis in the kidneys. Digoxin affects the Na+/K+-ATPase pump in the myocardial cell, increasing contractility. Inotropes such as dobutamine and milrinone increase myocardial contractility. Beta-blockers inhibit the sympathetic nervous system and adrenergic receptors. They slow the heart rate, decrease blood pressure, and have a direct beneficial effect on the myocardium, enhancing reverse remodeling. Selected agents that also block the alpha-adrenergic receptors can cause vasodilatation. Vasodilator therapy such as combination therapy with hydralazine and isosorbide dinitrate decreases afterload by counteracting peripheral vasoconstriction. Cardiac resynchronization therapy with biventricular pacing improves left ventricular function and favors reverse remodeling. Nesiritide (brain natriuretic peptide) decreases preload by stimulating diuresis and decreases afterload by vasodilatation. Exercise improves peripheral blood flow by eventually counteracting peripheral vasoconstriction. It also improves skeletal-muscle physiology. Jessup M and Brozena S. N Engl J Med 2003;348:2007-2018

Gravedad de la Insuficiencia Cardíaca sistólica y alternativas terapéuticas Figure 3. Stages of Heart Failure and Treatment Options for Systolic Heart Failure. Patients with stage A heart failure are at high risk for heart failure but do not have structural heart disease or symptoms of heart failure. This group includes patients with hypertension, diabetes, coronary artery disease, previous exposure to cardiotoxic drugs, or a family history of cardiomyopathy. Patients with stage B heart failure have structural heart disease but have no symptoms of heart failure. This group includes patients with left ventricular hypertrophy, previous myocardial infarction, left ventricular systolic dysfunction, or valvular heart disease, all of whom would be considered to have New York Heart Association (NYHA) class I symptoms. Patients with stage C heart failure have known structural heart disease and current or previous symptoms of heart failure. Their symptoms may be classified as NYHA class I, II, III, or IV. Patients with stage D heart failure have refractory symptoms of heart failure at rest despite maximal medical therapy, are hospitalized, and require specialized interventions or hospice care. All such patients would be considered to have NYHA class IV symptoms. ACE denotes angiotensin-converting enzyme, ARB angiotensin-receptor blocker, and VAD ventricular assist device. Jessup M and Brozena S. N Engl J Med 2003;348:2007-2018

Diuréticos en Insuficiencia Cardíaca post-IM con DVI Obligatorio siempre, ++++ si hay congestión Natriuréticos Furosemida: 40 -60 mg IV, 40 a 250 mg /d Vasodilatación renal Hiponatremia Hipocaliemia Alcalosis Hiperuricemia Hipertrigliceridemia

Betabloqueantes en Insuficiencia Cardíaca Post-IM con DVI Si la FE < 35 % a 40 % Obligatorio, comenzar tarde, de 4 a 6 semanas despues de la fase aguda …. Combinado con ACE I Carvedilol Bisoprolol Metoprolol Nebivolol Empezar tarde, a dosis bajas e ir despacio Control: ritmo cardíaco, presión arterial, diuresis, peso corporal

Candesartan, ensayo CHARM: ACE I o ARB ( A II RA) «  sartanos » en insuficiencia cardíaca con baja fracción de eyección Candesartan, ensayo CHARM: 7000 pacientes con insuficiencia cardíaca en tratamiento con ACE I o intolerantes a ACE I y baja FE < 40% Reducción significativa en tasas de mortalidad y re-ingreso hospitalario No hay beneficio alguno si FE > 40% Candesartan: 4, 8 mg seguido de 16 a 32 mg/d

El sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Figure 1. The Renin-Angiotensin-Aldosterone System. Angiotensinogen, the precursor of all angiotensin peptides, is synthesized by the liver. In the circulation it is cleaved by renin, which is secreted into the lumen of renal afferent arterioles by juxtaglomerular cells. Renin cleaves four amino acids from angiotensinogen, thereby forming angiotensin I. In turn, angiotensin I is cleaved by angiotensin-converting enzyme (ACE), an enzyme bound to the membrane of endothelial cells, to form angiotensin II. In the zona glomerulosa of the adrenal cortex, angiotensin II stimulates the production of aldosterone. Aldosterone production is also stimulated by potassium, corticotropin, catecholamines (e.g., norepinephrine), and endothelins. Weber K. N Engl J Med 2001;345:1689-1697

Efectos fisiológicos y fisiopatológicos de la Aldosterona en riñón y corazón en relación a los niveles de sal en la dieta Figure. Physiologic and Pathophysiologic Effects of Aldosterone on the Kidney and Heart in Relation to Dietary Salt Levels. Dluhy R and Williams G. N Engl J Med 2004;351:8-10

Localización de la acción diurética en el riñón Figure 1. Sites of Diuretic Action in the Nephron. The percentage of sodium reabsorbed in a given region is indicated in parentheses. "K+-sparing agents" collectively refers to the epithelial sodium-channel inhibitors (e.g., amiloride and triamterene) and mineralocorticoid-receptor antagonists (e.g., spironolactone and eplerenone). Sodium is reabsorbed in the distal tubule and collecting ducts through an aldosterone-sensitive sodium channel and by activation of an ATP-dependent sodium-potassium pump. Through both mechanisms, potassium is secreted into the lumen to preserve electroneutrality. Sodium-channel inhibitors preserve potassium by interfering with the sodium-potassium pump, whereas mineralocorticoid-receptor antagonists spare potassium through their inhibitory effect on aldosterone. NaHCO3 denotes sodium bicarbonate. Ernst M and Moser M. N Engl J Med 2009;361:2153-2164

en la arteria coronaria intramiocárdica Producción extra-adrenal de aldosterona por células endoteliatles y de músculo liso en la arteria coronaria intramiocárdica Figure 2. Extraadrenal Production of Aldosterone by Endothelial and Vascular Smooth-Muscle Cells in an Intramyocardial Coronary Artery. Modified from Slight et al.23 with the permission of the publisher. Weber K. N Engl J Med 2001;345:1689-1697

Remodelado Vascular Coronario en roedores con Hiperaldosteronismo Figure 3. Coronary Vascular Remodeling in Hyperaldosteronism in Rats. Panel A shows a section from a normal heart with a normal intramural coronary artery (a) surrounded by yellow-stained fibrillar collagen. A small amount of collagen is also present between the muscle fibers. In Panel B, a section from the heart of a rat given aldosterone (plus salt) shows marked perivascular fibrosis of coronary vessels (a) and the contiguous interstitial space between muscle fibers. (Sirius red staining and polarized light, x40.)‏ Weber K. N Engl J Med 2001;345:1689-1697

Sobre la morbilidad y la mortalidad EPHESUS: Estudio sobre supervivencia y eficacia de la eflerenona en IC por IM post-agudo Objetivo Evaluar los efectos de la eplerenona (un bloqueante selectivo de la aldosterona): Sobre la morbilidad y la mortalidad Entre pacientes con infarto agudo de miocardio con complicaciones por disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca Referencia bibliográfica Pitt B, Remme W, Zannad F et al. for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309–21.

EPHESUS: Estudio sobre supervivencia y eficacia de la eflerenona en IC por IM post-agudo - DISEÑO DEL ENSAYO - Diseño Multicéntrico, multinacional, randomizado, doble ciego, con control de placebo Pacientes 6632 pacientes 3–14 días después de sufrir IM, con fracción de ejección del ventrículo izquierdo <40% y con tratamiento óptimo, que podría incluir inhibidores ACE, bloqueantes de receptores de la angiotensina, diuréticos (que no sean diuréticos ahorradores de K+) y betabloqueantes Seguimiento y resultados principales Resultados principales: mortalidad por todas las causas; muerte por causa cardiovascular o primera hospitalización por causa cardiovascular. Seguimiento: 16 meses en promedio. Tratamiento Placebo o eplerenona aumentando a la dosis diana de 50 mg/día

Características basales EPHESUS: Estudio sobre supervivencia y eficacia de la eflerenona en IC por IM post-agudo Características basales Placebo Eplerenona (n=3313) (n=3319) Edad (años) a 64 64 Hombre (%) 70 72 Historial Fracción de Eyección Ventrículo Izquierdo (%) a 33 33 Días transcurridos entre IM y aleatorización a 7.3 7.3 Síntomas de insuficiencia cardíaca 90 90 Medicación Inhibidor ACE o bloqueantes de receptor angiotensina 87 86 Betabloqueantes 75 75 Diuréticos 61 60 Aspirina 89 88 Estatinas 47 47 a Promedio Pitt et al. N Engl J Med 2003; 348 :1309 – 21.

EPHESUS: Estudio sobre supervivencia y eficacia de la eflerenona en IC por IM post-agudo - RESULTADOS - Los dos resultados primarios disminuyen significativamente en el grupo con eplerenona vs. grupo placebo: Mortalidad por todas las causas: 14,4 vs. 16,7% (RR 0,85, P=0,008) Exitus u hospitalización por evento cardiovascular: 26,7 vs. 30,0% (RR 0,87, P=0,002) La tasa de hospitaliazaciones por eventos cardiovasculares es significativamente menor en el grupo de eplerenona, lo que se atribuye a la reducción sustancial de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca La incidencia de ginecomastia fue similar en ambos grupos La incidencia de hipercalemia grave fue significativamente mayor en el grupo de eplerenona y la hipocalemia grave, significamente menor El fármaco fue bien tolerado, definido por el número de bajas en el ensayo – fue sólo algo superior en el grupo de la eplerenona

EPHESUS: Estudio sobre supervivencia y eficacia de la eflerenona en IC por IM post-agudo - RESULTADOS (continua)- Mortalidad por todas las causas Incidencia acumulativa 40 (%) 30 20 RR=0.85 (95% IC=0.75–0.96) P=0,008 10 Placebo Eplerenona 6 12 18 24 30 36 Meses desde aleatorización Pitt et al. N Engl J Med 2003; 348 :1309 – 21.

EPHESUS: Estudio sobre supervivencia y eficacia de la eflerenona en IC por IM post-agudo - RESULTADOS (continua) - Resultados primarios y secundarios seleccionados Placebo Eplerenona Riesgo relativo (n=3313) (n=3319) (95% IC) P No. (%) No. (%) o ratio Resultados primarios Mortalidad por todas las causas 554 (16.7) 478 (14.4) 0.85 (0.75–0.96) 0.008 Muerte por causa cardiovasular 993 (30.0) 885 (26.7) 0.87 (0.79–0.95) 0.002 U hospitalización por episodios cardiovasculares Resultados secundarios (No.) Hospitalización por episodios cardiovasculares 1004 876 0.87 0.03 Infarto agudo de miocardio 269 268 0.99 0.96 Insuficiencia cardiaca 618 477 0.77 0.002 Ictus 54 73 1.35 0.11 Arritmia ventricular 63 58 0.92 0.69 Pitt et al. N Engl J Med 2003; 348 :1309 – 21.

Exitus por cualquier causa EPHESUS resultados principales -15% Exitus por cualquier causa Exitus por CV u hospitalización -13% Figure 1. Kaplan-Meier Estimates of the Rate of Death from Any Cause (Panel A), the Rate of Death from Cardiovascular Causes or Hospitalization for Cardiovascular Events (Panel B), and the Rate of Sudden Death from Cardiac Causes (Panel C). RR denotes relative risk, and CI confidence interval. Muerte súbita por causa cardíaca -21% Pitt B et al. N Engl J Med 2003;348:1309-1321

EPHESUS: Estudio sobre supervivencia y eficacia de la eflerenona en IC por IM post-agudo - RESULTADOS (continua) - Eventos adversos Placebo Eplerenona (n=3301) (n=3307) P No. (%) No. (%) Ginecomastia 14 (0.6) 12 (0.5) 0.70 Hipercalcemia grave 126 (3.9) 180 (5.5) 0.002 (potasio en suero >6 mmol/L) Hipocalcemia grave 424 (13.1) 273 (8.4) <0.001 (potasio en suero <3.5 mmol/L) Pitt et al. N Engl J Med 2003; 348 :1309 – 21.

No tuvo efecto alguno en la incidencia de la ginecomastia EPHESUS: Estudio sobre supervivencia y eficacia de la eflerenona en IC por IM post-agudo - RESUMEN - En aquellos pacientes con infarto agudo de miocardio (IM) complicado por una disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca, la eplerenona Redujo la mortalidad por cualquier causa y el exitus u hospitalización debido a episodios cardiovasculares No tuvo efecto alguno en la incidencia de la ginecomastia Aumentó la incidencia de hipercalcemia grave pero redujo la hipocalcemia grave NEJM 2003

Insuficiencia cardiaca post IM con DVI Lo que no debemos olvidar Exploración clínica Prueba radiológica Ecografía cardiaca (fracción de eyección). BNP o NT-ProBNP Peso corporal Control de tensión arterial Sucesivos ionogramas (Na, K,…) Función renal Fármacos a las « dosis correctas » Eplerenona además del tratamiento estándar (EPHESUS)

¿Preguntas? ~ Respuestas! Congreso Internacional de Medicina para la Práctica Diaria ¿Preguntas? ~ Respuestas!

NT pro-BNP e insuficiencia cardíaca (IC) IC y EDAD Probabilidad IC BAJA <300 1800 900 450 >75 años 50-75 años <50 años ng/l G.Meune 2008

Insuficiencia cardíaca compensada y descompensada, indicada por la presencia o ausencia de retención de sodio en orina, junto con síntomas y signos de expansión en volumen intra y extra-vascular Figure 4. Compensated and Decompensated Heart Failure, as Indicated by the Presence or Absence of Urinary Sodium Retention, Together with Symptoms and Signs of Expanded Intravascular and Extravascular Volume. In compensated heart failure with mild-to-moderate reductions in renal perfusion, natriuretic peptides, such as atrial natriuretic peptide (ANP) released by distended atria, stimulate sodium excretion (decreasing reabsorption, minus sign) so that the urinary sodium:potassium ratio is greater than 1.0. In decompensated heart failure, moderate-to-severe reductions in renal perfusion activate the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), overriding the action of natriuretic peptides to stimulate nearly complete urinary sodium reabsorption (plus sign), resulting in a urinary sodium:potassium ratio of less than 1.0. Reproduced from Weber and Villarreal74 with the permission of the publisher. Weber K. N Engl J Med 2001;345:1689-1697