Nora Marcela Mendoza Residente de Anestesiología y reanimación UdeA OPIOIDES Nora Marcela Mendoza Residente de Anestesiología y reanimación UdeA

OPIOIDES Sustancias que siendo derivadas o no del opio, naturales o sintéticas, actúan sobre los receptores opioides produciendo analgesia

Escalera Analgésica OMS . Dolor Agudo 4 Técnicas intervencionistas (Pca,Bloqueos centrales,Bloqueos periféricos) 3 Opiodes fuertes +/- Coadyuvantes 2 Opiodes débiles +/- Coadyuvantes 1 AINES +/- Coadyuvantes Dolor Crónico

Opio Papaver somniferum = adormidera = amapola Es un derivado de la cápsula de la adormidera

OPIOIDES Endógeno Encefalina Endorfina Dinorfina Naturales Exógeno Naturales Semisintéticos Sintéticos

OPIOIDES: FARMACOCINÉTICA Acceso al SNC: Vía de administración Fracción altamente difusible Liposolubilidad La liposolubilidad es relevante en la administración espinal y puede tener importancia en la aparición de efectos adversos Potencial de difusion al SNC= Fraccion difusible x Liposolubilidad Morfina 1 Meperidina 14 Fentanilo 160

OPIOIDES Concentración no es igual a efecto analgésico El efecto final no es el mismo para cada individuo Gran variabilidad entre cada individuo MEAC Concentración necesaria para alcanzar efecto analgésico en cada individuo para cada opioide especifico

ACOPLADOS A PROTEINA G INHIBITORIA OPIOIDES 1º. Aumenta Conductancia del K+ e inhibe conductancia del Ca++. (Hiperpolarización celular) 2º. Inhiben liberación de neurotransmisor (Sustancia P) 3º. Incremento del sistema inhibitorio descendente aminérgico. ACOPLADOS A PROTEINA G INHIBITORIA

OPIOIDES: MECANISMOS Opioides no efecto techo Dosis crecientes hasta inducción de anestesia quirurgica Efectos adversos aumentan con la dosis Induccion de analgesia a multiples niveles Medula espinal: Disminución de impulsos nociceptivos periféricos Ganglios basales: Activan sistema inhibitorio descendente (administración espinal) Sistema límbico: Disminuyen la respuesta emocional al dolor Periférico: Receptores opioides inducidos por la inflamación

Sigma: Analgesia nula Disforia Hipertonia Midriasis Epsilon? ORL-1: Analgesia e hiperalgesia

OPIOIDES Agonistas parciales m Agonistas m Puros Alcaloides Semisintéticos: Morfina, Codeína, Hidromorfona, Oxicodona, Oximorfona, Heroína, Hidrocodona y Dihidrocodeína. Opioídes sintéticos: - Derivados morfinianos: Levorfanol - Derivados fenilpiperidinas: Fentanil, Meperidina Derivados difenilheptano: Metadona, propoxifeno Agonistas parciales m - Alcaloides semisintéticos: Buprenorfina - Opioides sintéticos: Dezocina - Tramadol Mixtos (AG - ANT) Alcaloides semisintéticos: Nalbufina - Opioídes sintéticos: . Derivados benzomorfanos: Pentazocina . Derivados morfinianos: Butorfanol Antagonistas

OPIOIDES: SNC Analgesia: Dolor sordo Dolor agudo ( m, d , k ) continuo intermitente Dolor Dolor nociceptivo Neuropático Rigidez muscular (m): Acción dopaminérgica y Gabaérgica Euforia ( m ) y Disforia ( k ) Rigidez muscular interacción con receptores en la sustancia nigra

OPIOIDES Tos (m, k) Deprime el centro de la tos. No hay relación entre supresión de la tos y depresión respiratoria. Náuseas y vómitos (m) Efecto emético por estimulación directa de la zona quimiorreceptora desencadenante de la emesis

OPIOIDES: TEMPERATURA Altera los mecanismos hipotalámicos reguladores de calor Vasodilatación Disminuye producción de calor Supresión de estremecimiento Meperidina

OPIOIDES: CARDIOVASCULAR En general mantienen estabilidad hemodinamica Hipotension por liberación de histamina (morfina) Efecto vasodilatador: hipotensión ortostatica Fentanilo y análogos disminuyen FC

OPIOIDES: PRURITO Asociado a administración intraespinal Cara y torso Mediado centralmente Controlado con naloxona y nalbufina

OPIOIDES: NEUROENDOCRINO Supresión del factor liberador de la corticotropina y de la hormona liberadora de gonadotropina. Disminuye LH, FSH, ACTH, Cortisol, b- Endorfinas, Testosterona. Aumenta concentración de prolactina (m1) y Hormona de crecimiento (m2, d ). - Inhibe liberación de ADH (k) - Efecto Antidiurético (m)

OPIOIDES Miosis ( m, k) Acción excitatoria de núcleo de Edinger-Westphal. Convulsiones: Excitan las células piramidales del Hipocampo e inhiben la liberación del GABA. Naloxona antagoniza las convulsiones de morfina, Metadona y Propoxifeno. Meperidina: Convulsiones por la normeperidina Dosis mayores a las analgésicas No >48h de tratamiento

BRADIPNEA OPIOIDES Depresor Respiratorio: Disminuye: FR, VM Ventilación Pulmonar Dolor es el principal antagonista de la depresión respiratoria Pacientes de riesgo Patología cardiopulmonar previa BRADIPNEA Mecanismo: - Disminuye sensibilidad de CR al PaCO2 - Deprime centros reguladores del ritmo respiratorio

OPIOIDES: GASTROINTESTINAL TRACTO BILIAR Aumenta tono del esfínter de Oddi. Aumenta presión intrabiliar (10 veces) Morfina >Meperidina Disminuye las secreciones biliares, pancreática e intestinal Retrasa la digestión de alimentos Disminuye las contracciones propulsivas Disminuye secreción intestinal y aumenta la absorción de agua. Inhibe efectos estimulantes de la Ach, PGE2 y PIV. Aumenta tono de esfínteres. CONSTIPACION NO TOLERANCIA

OPIOIDES Tracto Genitourinario Retención urinaria Aumenta tono y amplitud de contracciones ureterales Aumenta tono del esfínter vesical Disminuye reflejo de micción Piel : Vasodilatación cutánea Urticaria Prurito (m)

OPIOIDES Sistema inmunitario Receptores opioides expresados por las células inmunitarias Efectos inmunomoduladores con significancia clinica (inmunodepresion) OPIOIDES

Sedación Estreñimiento Nauseas y Vómitos Retención Urinaria Prurito

Depresion Respiratoria Adiccion Depresion Respiratoria OPIOFOBIA

TOLERANCIA Decremento en la respuesta a un farmaco despues de la administracion repetida Necesidad de dosis mayor para sostener efecto Respuesta NORMAL en la administracion de opioides

Abstinencia: Efecto opuesto al fármaco original DEPENDENCIA FISICA Respuesta fisiológica a la terapia crónica Potencial de sufrir síndrome de abstinencia ante la cesación abrupta del medicamento Abstinencia: Hiperexcitabilidad del simpático Disminuir dosis 20% día Abstinencia: Efecto opuesto al fármaco original

ADICCION/SEUDOADICCIÓN Patrón conductual uso de fármacos que se caracteriza por un impulso irresistible de usarlos de manera compulsiva para producir efectos diferentes al alivio del dolor, e independiente de los efectos adversos producidos por estos.

ADICCION/SEUDOADICCIÓN Adicción es rara en pacientes médicos (4-12.000) Pacientes con dolor severo metastásico pueden desarrollar dependencia física y no se les debe evitar la administración de opioides Dolor no controlado=Conducta antisocial

POTENCIA ANALGÉSICA Remi/Fentanil 80-100 Alfentanilo 70 Buprenorfina 30-50 Heroína 3-4 Metadona 1.5 Morfina 1 Tramadol 0.1-0.5 Meperidina 0.5 Codeina 0.1

MORFINA La absorción es fácil después de vía IM, SC y medular. Morfina oral: Biodisponibilidad 25% Conjugación con Ác Glucurónico Forma: Morfina 6 Glucuronido y Morfina 3 Glucuronido G6M tiene actividad importante en receptor m y potente actividad nociceptiva

METADONA Sintético ↑ Liposolubilidad Metabolismo hepático, pero con efecto acumulativo (menor sd abstinencia ) T1/2 largo 30-100h Difícil titulación

TRAMAL Sintético Doble mecanismo: Central Periférico: Bloquea recaptación NA y Serotonina Nauseas y vómitos Convulsiones

MEPERIDINA Anticolinérgico (dolor cólico) Midriasis Escalofrios postanestésicos (κ) Taquicardia Duración del efecto analgésico de 2 a 4 h. Se metaboliza en el hígado produciendo un metabolito activo, la normeperidina, que se acumula y tiene capacidad neurotóxica (convulsiones) Atraviesa la barrera uteroplacentaria

CODEINA Vía oral (60 % de absorción) Analgésico moderado Combinación con AINES Débil acción analgésica conversión metabólica a morfina Polimorfismo CYP2D6 Antitusígeno Duración de su acción: 2-4 horas

OXICODONA Derivado de la tebaína Agonista m potente Potencia analgésica casi igual a morfina parenteral Presentación simple o asociada a AINES Dosis techo la limita la combinación

HIDROMORFONA Derivado semisintetico 6-8 veces mas potente 1,5=10 Hidrofilica como la morfina Administración epidural

FENTANILO ↑ Liposolubilidad IV: comienza a los 30´´ Pico: 3´ El pulmón ejerce un efecto de primer paso significativo y capta el 75% de la dosis inyectada. Metabolización hepática en un 90% por medio del citocromo P450: metabolito inactivo Se acumula en el tejido graso, alargándose su vida media de eliminación

REMIFENTANILO Esterasas plasmáticas y tisulares no específicas Aclaramiento rápido Equilibrio sangre-cerebro rápido (90´´) Vida media sensible al contexto corta (3´) Ancianos: 50% dosis Riesgos: Depresión respiratoria Rigidez muscular Analgesia evanescente

BUPRENORFINA Derivado semisintético de la tebaina Agonista parcial potente de receptores mu y antagonista kappa. 30 veces más potente que morfina Buena absorción VO. Duración de acción: 8 hs Lento desarrollo de tolerancia Evitar rotacion brusca Naloxona ineficaz en depresion respiratoria

NALBUFINA Agonista k y antagonista m Menor analgesia No en dolor severo Menos depresión respiratoria y menos abuso Tratamiento del prurito

NALOXONA Antagonista opioide puro. Muy liposoluble, atraviesa la BFP (sd. de abstinencia del recien nacido) DOSIFICACIÓN 0,04 mg- 0,08 mg iv fraccionados (máximo 0,4 mg) Inicio del efecto en 1-2 min Duración del efecto 30 min

OPIOIDES Tres tipos de receptores opioides MOR: m DOR: d KOR: k ORL-1: Sistema antiopioide, Tolerancia MOR: Analgesia, recompensa, dependencia DOR: Estados de ánimo KOR: Dolor visceral

OPIOIDES Tapentadol Nuevo opioide accion central agonista m Inhibidor recaptacon serotonina Mecanismo de accion dual Dolor moderado a severo

OPIOIDES Uso de opioides no discutido dolor por cáncer Incremento en el consumo mundial de opioides Dolor crónico no canceroso Uso hasta por 3 meses en dolor neuromuscular Comportamiento aberrante con la medicación hasta en 24% de estos pacientes

OPIOIDES Metadona mezcla racemica Enantiomero L y D antagonismo NMDA Tramadol Metabolito activo: O-desmetiltramadol Inhibicion de la recaptacion de norepinefrina y noradrenalina

OPIOIDES En pacientes con compromiso de la funcion renal puede presentarse toxicidad Usar farmacos sin metabolitos activos Fentanil Buprenorfina Metadona Tramal, hidromorfona y oxicodona: Precaucion

OPIOIDES Variantes en el metabolismo de CYP2D Metabolizadores ultrarápidos Intoxicación con codeína dosis 75mg día

Cirugía y trauma son inductores de inmunosupresión OPIOIDES Opioides principales fármacos dolor severo Efectos adversos conocidos Depresión inmunológica principalmente celular Disminución de la respuesta de las NK Interferencia con la diferenciación de los macrófagos Cirugía y trauma son inductores de inmunosupresión

OPIOIDES Mediada por receptores opioides Inhibición de la respuesta inmunosupresora por la naloxona No inmunosupresión en ratones knock-out para receptores opioides ACTH-Glucocorticoides Estos efectos han sido encontrados para la mayoría opioides actualmente disponibles en dosis analgésicas

OPIOIDES Efecto dependiente de la dosis y estructura molecular Opioides mas afines por el receptor m tienen mayor efecto inmunosupresor No directamente relacionado con potencia analgésica Grupo hidroxilo C3 y C6

MECANISMO DE ACCIÓN Agonismo sobre m3 aumenta niveles de calcio, con liberación de ON e inhibición de NF-kB el cual codifica citoquinas proinflamatorias Fentanil y remifentanil parecen carecer de estos efectos inmunosupresores S. Kurosawa and M. Kato: Anesthetics and immunomodulation J Anesth (2008) 22:263–277

OPIOIDES Fenantrenos y Fenilpiperidinas han demostrado capacidad inmunosupresora inferior a la morfina Tramadol y buprenorfina no han demostrados inmunosupresión Oxicodona tambien tiene pocos efectos conocidos en sistema inmune

OPIOIDES Poca evidencia clínica significativa Trauma agudo tiene sus propios efectos sobre el sistema inmunológico Evitar opioides con peor perfil en este sentido Efecto inmunosupresor en estudio para la mayoría de los anestésicos generales conocidos