LEUCEMIAS AGUDAS (LA) Dra. Francisca Rojas Div. Hematología HCJSM

LEUCEMIAS Leucemias Agudas Leucemias Crónicas Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA) Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)

LA Definición: son proliferaciones clonales malignas de células hemopoyéticas inmaduras de tipo blástico, cuya acumulación progresiva se acompaña de una disminución en la producción de los elementos mieloides normales. El estudio morfológico óptico, citoquímico, inmunológico y citogenético es fundamental para etiquetar el tipo de LA.

LA Las LA pueden ser: Leucemias de novo Leucemias secundarias: aparecen como evolución final de enfermedades clonales de la MO (SMD, SMP, AA, HPN, etc), como complicación de tratamientos RT o QT. De > gravedad evolutiva y < respuesta al tratamiento.

Diagnóstico diferencial LA Diagnóstico diferencial Linfocitosis reactivas/ Mononucleosis infecciosa: serología viral positiva y evolución clínica favorable. Anemia megaloblástica. MTS medulares masivas (Anemias mieloptísicas): neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing o Ca anaplásico de pulmón, etc. Ausencia en SP de células blásticas , existencia de reacción leucoeritroblástico. Anemias Aplásicas

LA Epidemiología Incidencia: 3 y 7 por cada 100.000 hab/año en diferentes países del mundo. Es la enf maligna más fte en la infancia. En niños el subtipo predominante LLA, y en el adulto la LMA (80%). La LMA evidencia una incidencia que aumenta con la edad. 1,5 1

La LA no se hereda ni se contagia Etiología. Desconocida Factores predisponentes genéticos y ambientales. Enfermedades genéticas: Sd Down, Sd Wiskott-Aldrich, A. Fanconi, etc. (incidencia) Exposición a radiaciones ionizantes. Ttos con QT alquilantes, inh de la ez topoisomerasa, contacto crónico con benceno (incidencia de LA). Cloranfenicol, fenilbutazona (fármacos con potencial leucemogénico). No se ha demostrado una etiología viral La LA no se hereda ni se contagia

LA Diagnóstico Fundamentalmente por el hallazgo de células blásticas en SP y MO SP: leucocitosis habitual con alto % de cél. inmaduras. Algunos ptes: leucopenia o rtos normales con escasos blastos circulantes. Anemia y trombocitopenia (más constantes). MO: bls ( 20% de la celularidad total). Establecido el dg, determinar si se trata de una LLA o LMA

Diagnóstico LA Características morfológicas según FAB Características citoquímicas Estudios inmunológicos Estudios genéticos y moleculares

Morfología y citoquímica LA Morfología y citoquímica LMA: bls> tamaño, nucleolos prominentes, gránulos primarios o inclusiones citoplasmáticas (cuerpos de Auer), peroxidasa +. M4 y M5 esterasas inespecíficas  LLA: bls<tamaño, < citoplasma y nucleolos < prominentes, MPO negativos y reacción de PAS positiva.

Clasificación FAB de las LA LMA M0 con diferenciación mínima M1 Mieloblástica (sin maduración) M2 Mieloblástica (con maduración) M3 Promielocítica (M3v promielocítica microgranular) M4 Mielomonocítica M5 Monocítica M6 Eritroleucemia M7 Megacarioblástica.

LA LLA L1 Infiltración homogénea por linfoblastos con nucleolos discretos L2 Infiltración heterogénea por linfoblastos que tienen diferente tamaño y nucleolos prominentes. L3 Grandes lifoblastos de citoplasma basófilo y vacuolado (tipo células de Burkitt).

LA Inmunofenotipo. El estudio del inmunofenotipo del blasto con anticuerpos específicos (por citometría de flujo), establece el diagnóstico definitivo de la línea variante a que pertenece.

LA LMA: grupo M0 ( antígenos mieloides CD 13 y CD 33 positivos) M6 (antígeno de glicoforina A positivo), y M7 (antígenos plaquetarios de membrana IIb/IIIa- CD41, Ib-CD-42, IIIa-CD61 o mieloperoxidasa plaquetaria-PPO positivos). Los anticuerpos de mayor utilidad en el estudio del fenotipo celular de las LMA son: CD13, CD33, CD15 (línea granulocítica); CD14 (línea monocítica), CD34 (célula progenitora inmadura), HLA-DR presentes en todas las variantes, excepto en la M3.

LA LLA LLA LLA Estirpe B: Estirpe T: Pro-B B com: CD10+ Pre-B: IgMc+ LLA B mad: Ig+c o m LLA Estirpe T: Pro-T: CD7 Pre-TCD2+ y/o CD5+ y/o CD8+ T interm: CD1a+ T mad: CD3+ mem CD1a- Estirpe B:CD19, CD20, y CD10 o antígeno CALLA. Estirpe T: CD7 y CD2; La TdT (desoxinucleotidiltransferasa) es una enzima presente en células inmaduras T y B

LA Estudios citogenéticos y de genética molecular. Ofrece una valiosa información desde el punto de vista etiológico, pronóstico y probablemente terapéutico.

LA LMA

LLA: anormalidades genéticas en los 2/3 de los casos. LA LLA LLA: anormalidades genéticas en los 2/3 de los casos. Pronóstico desfavorable: t(9;22) BCR/ABL (20- 30%) t(4;11) ALL1/AF4. Otras: -7, +8 Pronóstico favorable: Cariotipo hiperdiploide t(10;14) Pronóstico intermedio: las restantes

LA LLA

LA Cuadro clínico Generales El compromiso de la hemopoyesis por infiltración blástica de la MO, determina pancitopenia periférica, y con ella los síntomas. Generales Anemia (fatiga, debilidad, astenia, palidez, etc) . Trombocitopenia: causa pcipal de sangrados mucocutáneos (petequias, equimosis, hematomas, gingivorragias, epistaxis, etc.); < ftes hematuria, hemorragia digestiva, SNC. Neutropenia severa: susceptibilidad a infecciones por bacterias, hongos y virus.

LA Cuadro clínico LMA M4 y M5 infiltraciones leuc. extramedulares: encías (hipertrofia gingival), piel (lesiones papulonodulares indoloras, no pruriginosas: leucemides), pulmones, etc. En hiperleucocitosis (>100.000/mm3) leucostasis con manif pulmonares (infiltrados, disnea, hipoxemia) y neurológicas (cefalea, alt visión, hemorragia cerebral). Ex fco: linfadenopatías y visceromegalias en un 10 a 25% La infiltración meníngea es muy poco frecuente.

LA Cuadro clínico LLA Ex fco: la mitad de los pacientes con lifadenopatías, gral cervicales y esplenomegalia. 50% hepatomegalia. 15% masa mediastínica (en un 85% LLA-T). Lesiones óseas, dolor seudorreumático e infiltración testicular ftes en LLA infantil a diferencia del adulto 5 a 10%: afección neuromeníngea (cefaleas,papiledema, parálisis de nervios craneales). F.de riesgo asociados con infiltración de SNC: a)LLAT; b)L3; c) leucocitos iniciales ; d) LMA M4 y M5 Obligatoria PL para examen de LCR al dg

LA Laboratorio Anemia, neutropenia y plaquetopenia, leucocitosis y alto % de bls. MO con infiltración blástica, con disminución de las progenies normales. Alteraciones bioquímicas: hiperuricemia, aumento de la LDH, reflejan ambas masa tumoral leucémica.

Factores de mal pronósticos LA Factores de mal pronósticos LMA: leucemias secundarias, edad > 60 años, hiperleucocitosis, compromiso de SNC, lenta respuesta al tratamiento quimioterápico inicial, factores genéticos.

LA LLA RE Edad>16 y ≤30 Leuco ≤10000 (B) ≤100000 (T cortical) CG: hiperdiploidía normal BM: neg bcr/abl, ALL1/AF4 o relacionados 11q23 MO día 14: <10% bls o hipocelular RC: < 4 sem

LA LLA Riesgo alto Muy alto riesgo Edad: >30 y < 60 Leuco: >10000 (B) o > 100000 (T) Inmuno: LLA-T no cortical, preB CD10- CG: otras alteraciones no Ph BM: neg para bcr/abl Muy alto riesgo LLA Ph+ Edad > 60 años

LA LMA M3 LMA M3 Constituye el 10% de las LMA. Presenta morfología característica Citogenética característica en el 90% t(15;17) PML/RAR Al dg casi el 70% de los ptespruebas de lab de CID, fibrinolisis o ambas Clínica: diátesis hemorrágica. Ptes por lo gral jóvenes (media de 35 años) 80% la cifra de leucocitos inicial es baja

LA Clasificación WHO LMA 1. LMA con anormalidades genéticas recurrentes LMA con t (8;21)(q22;22); (AML1(CBFa)ETO) LMA con eosinófilos anormales en MO inv (16)(p13q22) o t (16;16)(p13;q22); (CBFb/MYH11) Leucemia promielocítica aguda (AML con t (115;17)(q22;q12) (PML/RARα) y variantes LMA con anormalidades del 11q23 (MLL) 2. LMA con displasia multilinaje 3. LMA relacionadas a Síndromes mielodisplásicos y terapias

LA Clasificación WHO LMA 4. LMA no categorizadas LMA mínimamente diferenciada LMA sin maduración LMA con maduración Leucemia Mielomonocítica aguda Leucemia aguda Monoblástica y Monocítica Leucemia Aguda Eritroide (Eritroleucemia) Leucemia aguda Megacarioblástica Leucemia Aguda Basofílica Panmielosis Aguda con Mielofibrosis Sarcoma Mieloide

LA Clasificación WHO LMA 5. Leucemias Agudas de Linaje ambiguo Leucemias agudas indiferenciadas Leucemia aguda bilineal Leucemia aguda bifenotípica

1. LMA con anormalidades genéticas recurrentes Clasificación WHO 2008 1. LMA con anormalidades genéticas recurrentes LMA con t(8;21)(q22;22); (AML1(CBFa)ETO) LMA con inv (16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBFb/MYH11) Leucemia promielocítica aguda (AML con t(15;17)(q22;q12) (PML/RARα) LMA con t(9;11)(p22;q23); MLLT3- MLL LMA con t(6;9)(p23;q34) DEK-NUP214 LMA con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 LMA megacarioblástica con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 LMA con mutación NPM1 LMA con mutación CEBPA 2. LMA con cambios relacionados a mielodisplasia 3. Neoplasias mieloides relacionadas a terapias

SINDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD)

smd Definición Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades clonales adquiridas de las CPH de la MO. Se caracterizan por: Hematopoyesis inefectiva Alteraciones funcionales y morfológicas de los progenitores Citopenias periféricas Posibilidad de evolucionar a LMA

smd Clasificación: De novo o Primarios Secundarios Incidencia Edad media: 65-70 años Frecuencia: 3-5 cada 100.000 hab/año 20 cada 100.000 en > de 70 años <5% edad pediátrica

smd Diagnóstico Antecedentes Clínica FSP PBMO Inmunofenotipo Estudios genéticos

SMD (A) Prerrequisitos esenciales 1. Citopenia constante en al menos 1 linea celular. (Hb<11g/dl; NS<1.5x109/l; o plaq<100x109/l 2.Exclusión de otras enfermedades (B) Criterios decisivos 1. Displasia en al < 10% de la celularidad medular en al menos 1 línea celular o >15% de sideroblastos en anillo 2. % bls en PAMO entre 5-10% 3. Anomalias cromosómicas recurrentes de SMD (CG o Fish) (C) Co-criterios (ptes que cumplan (A) y no (B) pero presentan características clínicas de SMD 1. Fenotipo aberrante (x CMF) 2. Evidencia molecular 3. Capacidad de formación de colonias x los progenitores de MO y/o SP marcada y persistentemente reducida SAH Guía diagnóstica terapéutica 2011

Sideroblastos en anillo SMD NS tipo Pelger NS normales Sideroblastos en anillo

Clasificación SMD Enfermedad SP MO Citopenia refractaria con displasia unilineal Anemia Refractaria Neutropenia Refractaria Trombocitop. Refractaria Citopenia o bicitopenia sin o < 1% blastos Displasia (>10% de cél) única. Blastos <5% Sideroblastos en anillo<5% Anemia refractaria con Sideroblastos en anillo (ARSA) Anemia sin blastos Siderobl. En anillo ≥15% Solo displasia eritroide Citopenia refractaria con displasia multilineal Citopenia(s);/Sin o <1%blastos;/Sin cuerpos de Auer/Monocitos<1x109 Displasia única o `múltiple/Blastos 5-9%/Sin cuerpos de Auer Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (AREB-1) Citopenia(s)/Blastos < 5%/ Sin cuerpos de Auer/Monocitos <1x109 Displasia única o múltiple/Blastos 10-19%/Cuerpos de Auer± Anemia refractaria con exceso de blastos-2(AREB-2) Citopenia(s)/Blastos5-19%/Cuerpos de Auer ±/Monocitos <1x109 SMD inclasificable Citopenias /Blastos ≤1% Displasia <10%células en 1 o + líneas mieloides/ Anormalidades CG/Blastos <5% SMD asociado a deleción cromosoma 5q ; del (5q-) Anemia/plaq normales o ↑ / Sin o <1% blastos Displasia megacariocitos/Displasia eritroide/Sin cuerpos de Auer

Bajo:0/ Int 1:0.5-1/Int2: 1.5-2/ Alto: ≥2.5 SMD/ IPSS Score 0.5 1.0 1.5 2.0 %bls <5 5-10 _ 11-20 20-30 Cariotipo B (N,-Y, del(5q), del(20q) Int (otras) P (complejo,an.cr 7) Citopenias 0-1 2-3 Bajo:0/ Int 1:0.5-1/Int2: 1.5-2/ Alto: ≥2.5

MUCHAS GRACIAS