PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO DRA. JIMÉNEZ IZARRA MARÍA A. MR1 ENDOCRINOLOGÍA

CASO CLÍNICO Paciente : BB Edad : 2 meses Procedencia : Hospital Voto Bernales. Motivo : Estudio Genético Diagnóstico : Genitales Ambiguos

ANTECEDENTES Prenatales : CPN al mes sin intercurrencias durante gestación. Natales : Producto de 2da gestación, nacido de parto eutócico a término, sin complicaciones. Peso al nacer 3600Kg. Talla 47cm. PC 35.5cm. APGAR : 9´-10.

ANTECEDENTES Familiares : Niegan presencia de otros familiares con antecedentes de genitales ambiguos u otras patologías de importancia- Niegan consanguinidad. Maternos : Madre refiere aborto de 6 semanas, hace 7 años. Niega el uso de anticonceptivos.

EXÁMEN FÍSICO BEG, BEN, BEH. Facie no característica, reacciona adecuadamente a estímulos externos. Genitales Externos : Hipertrofia de tubérculo genital. No se observan formaciones labioescrotales, ni se palpan testículos. No se observa hiperpigmentación.

EXÁMENES DE LABORATORIO INICIAL: 17-OH-Progesterona : 32.7 (aumentado) Electrolitos Séricos : Na : 122 mmol/L K : 6.7 mmol/L.

IMPRESIÓN DIAGNÓSTICA Ambigüedad sexual D/c hermafroditismo verdadero D/c disgenesia gonadal mixta D/c hiperplasia suprarrenal congénita

PLAN DE TRABAJO INICIAL Estudio de cariotipo en sangre periférica. Estudio por Imágenes : Ecografía abdomino-pélvica (para ubicación de gónadas). TAC Abdomino-Pélvica. Pruebas de laboratorio: repetir electrolitos séricos. I/C Endocrinología

RESULTADOS Cariotipo: 46,XX (90%)/46,XY (10%). Ecográfía abdomino-pélvica: Útero de ecogenicidad habitual (18x6x12mm). Impresiona ovario rudimentario derecho. Izquierdo no visible. No se objetivan testículos en canales inguinales ni labio o escroto. Tomografía abdomino-pélvica: Sin alteraciones.

RESULTADOS Sodio : 136.3 Electrolitos séricos : Potasio : 4.46 Cloro : 104.5 Gen SRY : Negativo Resonancia Magnética Abdominal: Se detecta testículo en canal inguinal izquierdo.

Ambigüedad Sexual

AMBIGÜEDAD SEXUAL Estado intersexual. El nacimiento de un niño con genitales ambiguos debe conducirse como una urgencia médica y social. Requiere estudios para definir si es un niño o una niña.

AMBIGÜEDAD SEXUAL Componentes que definen el sexo : Sexo Genético o Cromosómico : Estructura de los cromosomas. Sexo Gonadal : Estructura de la gónadas, diferenciación de la gónada en testículo u ovario. Sexo Genital : Morfología de los genitales externos e internos. Sexo de Crianza Social : Asignado de acuerdo a la apariencia de genitales externos.

EMBRIOLOGÍA Diferenciación Gonadal : La gónada indiferenciada aparece en la 4°semana de vida fetal y la migración de las células germinales desde el endodermo del saco vitelino hasta las gónadas (4°- 6°sem). Si las células germinales no alcanzan la gónada se produce agenesia Gónada rudimentaria Gónadas bipotenciales (7° semana)

EMBRIOLOGÍA A. Desarrollo de los Genitales Internos : Conductos mesonéfricos (Wolff) y paramesonéfricos (Müller) son primordios que coexisten transitoriamente durante el período bipotencial del desarrollo. Persiste un sistema de conductos y el otro regresiona (3° mes). Dos productos secretores testiculares actúan sobre el primordio genital indiferenciado : Testosterona y hormona antimulleriana (HAM) o factor inhibidor de los conductos de muller (MIF) , sino Feminización

B. Desarrollo de los Genitales Internos : El desarrollo de los conductos de Müller se produce en ausencia de un cromosoma Y, testículos funcionantes, MIF, de cualquier tejido gonadal, o en presencia de ovario normal. En la mujer los conductos de Muller crecen caudalmente y se fusionan para formar las trompas de Falopio, el útero y la porción superior de la vagina.

C. Diferenciación de los Genitales Externos Al contrario de los genitales internos, los genitales externos se originan de las mismas estructuras para ambos sexos. El seno urogenital : próstata y uretra prostática (varón); 2/3 vagina y uretra (mujer). El tubérculo genital : glande (H), clítoris (M). Protuberancia genital : escroto (H), labios mayores. Los pliegues genitales : Labios menores(M) y el resto del pene (H).

Diferenciación de los Genitales Externos Estos primordios neutros pueden evolucionar a estructuras masculinas o femeninas según las señales provenientes de las hormonas esteroides gonadales. Desarrollo de los genitales externos masculinos están bajo la influencia activa de la dihidrotestosterona (cél.de Leydig), convirtiendo testosterona en dihidrotestosterona por la enzima intracelular 5 alfa reductasa.

BASES MOLECULARES DE LA DETERMINACIÓN SEXUAL Primer paso de la determinación gonadal : base cromosómica y génica. La diferenciación hacia testículo requiere genes específicos (sexo génico): SRY (Yp11.3) determinante de la formación de testículo, genes autosómicos (cromosomas 9, 10, 11, 17)y el cromosoma X. DAX1 ( determinación ovárica y represión de la actividad testicular)

BASES MOLECULARES DE LA DETERMINACIÓN SEXUAL La gónada bipotencial proviene del primordio urogenital, que se deriva del mesodermo intermedio por acción de los genes WT1(11P13) y SF1(9q33). Primordio genital se convierte en gónada indiferenciada por acción de los genes DMRT1,2(9p24.3) y el Wnt4(1p31-34) en gónada bipotencial.

DESARROLLO SEXUAL

DETERMINACIÓN SEXUAL GEN WT1 : Cromosoma 11p13, se expresa en riñones y gónadas. Las deleciones se asocian a anomalías genitourinarias ligeras y predisposición para el tumor de Wilms. Sd. Denys-Drash (46,XY disgenesia gonadal completa o parcial, enf. Renal, tumor Wilms) Sd. De Fraiser (46,XY disgenesia gonadal, enf. Renal y ausencia de tumor de Wilms).

DETERMINACIÓN SEXUAL SF1 : Producto del gen NR5A1 , en el cromosoma 9q33.3. Está presente en la cresta urogenital que forma las gónadas y las suprarrenales. Promueve la expresión de la HAM. Se detecta inicialmente en las células de Sertoli durante el desarrollo de los cordones sexuales, más tarde se localiza en las células de Leydig. Una deleción : fenotipo femenino con cariotipo 46,XY, fallo adrenal 1eras semanas de vida, estructuras mullerianas normales y gónadas pobremente diferenciadas.

DIFERENCIACIÓN TESTICULAR SRY (sex-determining region of the Y chromosome): Su expresión inicia cascada de eventos moleculares que llevan a la diferenciación testicular. Se ha demostrado su expresión en los núcleos de las células de Sertoli y células germinales. Controla la expresión de las hormonas estereidogénica. Mutaciones causan disgenesias gonadales puras (Sd.Swyer) o hermafroditismo verdadero.

DIFERENCIACIÓN TESTICULAR Genes que se expresan tras la aparición de SRY : SOX-8, SOX-9, DAX1, LHX9, LIM1 o DMRT1. SOX-9 : Gen autosómico, en el cromosoma 17q24.3-q25.1, se expresa después que SRY en la célula pre-Sertoli. Sus alteraciones determinan pacientes 46,XY con fenotipo masculino.

DIFERENCIACIÓN TESTICULAR SOX-8 : Suple la función de SOX-9. DAX1 (dosage-sensitive sex-reversal, adrenal hyperplasia, X-linked): En el cromosoma X, se expresa durante el desarrollo ovárico pero se inhibe durante la formación testicular. Es inhibido por SRY durante el desarrollo testicular. Duplicaciones parciales : disgenesia gonadal 46,XY. Mutaciones: falta de formación de corteza adrenal e hipogonadismo hipogonadotrópico.

CONTROL HORMONAL El desarrollo del aparato genital masculino está bajo la acción de HAM, la testosterona, la dihidrotestosterona, FSH Y LH. AMH : Se produce exclusivamente por células somáticas: las células de Sertoli y células de la granulosa (6-7º semana de gestación). La cantidad secretada es inversamente proporcional al grado de madurez de las céulas de Sertoli.

CONTROL HORMONAL AMH: Alta 2do trimestre, desciende en el 3°, aumentan durante el 1er año de vida, se pueden detectar durante la infancia, pubertad y edad adulta muy bajo. Está regulada por SF-1 y por SRY. Durante la pubertad regulada negativamente por los andrógenos. Determina la involución ipsilateral del conducto de Muller.

CONTROL HORMONAL TESTOSTERONA : Producida por las células de Leydig y regulada por HCG y la LH. La testosterona dependiente de HCG papel principal durante la diferenciación genital. La diferenciación del conducto de Wolff por la testosterona, determina la aparición de epidídimo, deferente y vesícula seminal.

CONTROL HORMONAL DIHIDROTESTOSTERONA : A partir de testosterona por la enzima 5-alfa reductasa, es la responsable de la diferenciación de la próstata y del desarrollo de los genitales externos, uretra masculina, pene y escroto. Bajo su acción los pliegues labioescrotales se fusionan para formar escroto y rafe escrotal medio.

CONTROL HORMONAL DIHIDROTESTOSTERONA : El tubérculo genital aumenta de tamaño para formar el glande. El seno urogenital se desarrolla en vejiga, uretra prostática y próstata. LH : Regula la producción de andrógenos en la 2da mitad de la vida fetal. FSH : Esencial para las células de Sertoli.

CLASIFICACIÓN Pseudohermafroditismo femenino. Pseudohermafroditismo masculino. Hermafroditismo verdadero. Disgenesias gonadales.

PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO Cariotipo 46,XX. Genitales externos ambiguos (tubérculo genital hipertrófico, formaciones labioescrotales distintos grados de fusión, independencia urogenital o presencia de seno urogenital, ausencia de gónadas. Genitales internos son normales.

PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO CAUSAS : Hiperplasia Suprarrenal Congénita (exceso de andrógenos fetales) 40-45%. Se hereda autosómica recesiva. Deficiencia de : 21-hidroxilasa, 11B-hidroxilasa, 3b-hidroxiesteroideshidrogenasa, 17 alfa-hidroxilasa. Sustancias Teratogénicas Enfermedad Materna : Tumor ovárico virilizante, luteoma. Anomalías Congénitas (neurofibromas, linfangiomas y fibromas).

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO Cariotipo 46,XY. Genitales Externos (varían de acuerdo a la etiología ): Ambiguos (tubérculo genital hipertrófico, formaciones labioescrotales, presencia de seno urogenital, gónadas palpables uni o bilaterales) o Femeninos.

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO CAUSAS : Insensibilidad Periférica a los Andrógenos por defecto del órgano terminal : Completa (Feminización testicular) 90%, autosómico recesivo ligado al cromosoma X. Parcial (10% ) gonadectomía bilateral para diagnóstico. Error en el metabolismo de la testosterona : deficiencia de 5 alfa-reductasa (Hipospadia pseudovaginal perineoescrotal).

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO C. Errores en la síntesis de testosterona. D. Gonadogenésis Anormal : Conduce a : Disgenesia testicular bilateral (Sd. De Swyer) Agonadia (Sd.de Regresión testicular) Anorquia (testículo evanescente) Agenesia de las Células de Leydig Persistencia de los derivados de los conductos mullerianos o pseudohermafroditismo masculino interno.

HERMAFRODITISMO VERDADERO Cariotipo variable : 46,XX(60%), 46,xx/45,xy Y 46,XY. Genes determinantes de los testículos en el cromosoma Y han sido traslocados al cromosoma X. Los genitales externos son ambiguos : Tubérculo genital hipertrófico, formaciones labioescrotales con distintos grados de fusión, pigmentación y rugosidad, presencia de seno urogenital, gónadas palpables.

HERMAFRODITISMO VERDADERO Genitales internos : Pueden variar, testículo en un lado y ovario en otro, gónada bilobulada (ovotestis) bilateral, ovotestis en un lado y testículo u ovario en el otro; hemiútero ipsilateral al ovario u ovotestis y vagina.

DISGENESIAS GONADALES Hace sólo referencia a la gónada, incluyen individuos en cuyas gónadas no se observan células germinales, las gónadas persisten como tejido rudimentario,no producenhormonas.1era causa de amenorrea 1aria(estado de hipogonadismo hipergonadotrófico).

DISGENESIAS GONADALES Sd. TURNER Disgenesia gonadal (ovárica)46,XX Disgenesia gonadal pura XY (Sd. De Swyer) Disgenesia gonadal mixta (2da causa de ambigüedad sexual, 45XO/46,XY, ambigüedad de genitales externos. El desarrollo gonadal es asimétrico y puede existir mezcla de derivados müllerianos y wolffianos. Las gónadas deben extirparse por riesgo de malignización.

CONDUCTA Manejo multidisciplinario : Pediatra ginecólogo, endocrinólogo, urólogo pediatra, psiquiatra y trabajador social. Exámenes complementarios : cariotipo, pbas hormonales, ECO abdomino-pélvica, laparoscopia, estudio histológico y citogenético de las gónadas.

CONDUCTA De acuerdo con el diagnóstico será neesario : Tto hormonal con glucocorticoides y mineralocorticoides (hiperplasia suprarrenal congénita); estrógenos y progestágenos en la pubertad para las disgenesias gonadales y pseudoh.masc. que lo ameriten y calcio.

CONDUCTA Si la identificación sexual es femenino se debe programar : Clitoroplastía antes de los 18 meses. Vulvoplastía o vulvovaginoplastia en edad puberal. Gonadectomía en algunos casos. Si identificación sexual es del género masculino el manejo será por urología.