ASPECTOS CLINICOS DE LA ENFERMEDAD CELIACA Dr. Fabián Zárate

CONCEPTOS “Enfermedad celíaca” (sprue celíaco, enteropatía gluten-sensitiva, sprue no tropical) La “Enfermedad celíaca” se consideraba una enfermedad rara, de los niños, caracterizada por diarrea, adelgazamiento y malabsorción.

¡Ahora sabemos que esto no es cierto!!!!! EPIDEMIOLOGIA Hasta no hace mucho se pensaba que la EC era una rara condición que sucedía sólo en blancos caucásicos, más frecuentemente en niños, con una clínica típica de diarrea y pérdida de peso ¡Ahora sabemos que esto no es cierto!!!!!

EPIDEMIOLOGIA Presenta características epidemiológicas de “iceberg”, con mayor cantidad de pacientes sin diagnóstico (bajo la superficie), que los diagnosticados La relación entre casos no diagnosticados y diagnosticados en Europa es entre 5:1/13:1

Los estudios nos han mostrado que el n° de pacientes con síntomas menores, leves o asintomáticos era muy superior a los pacientes que se presentaban con la forma clásica. Estableciéndose una relación de 1:7 (1 con diagnóstico y 7 subdiagnosticados).

DIAG. CLASICO SUB- DIAG

CONCEPTOS Iceberg celíaco! Enteropatía que afecta el intestino delgado de niños y adultos genéticamente predispuestos, precipitados por la ingestión de alimentos que contienen gluten.

CLASICA SILENTE ATIPICO LATENTE POTENCIAL CLASICA SILENTE ATIPICO

CLASICA SILENTE ATIPICO LATENTE POTENCIAL

CLASICA SILENTE LATENTE POTENCIAL

Diarrea Adelgaz SMA CLASICA

Asintomático Extradigest o Pseudosilente Atrofia Vellositaria Ac (+) SILENTE

Asintomático Extradigest o Pseudosilente SILENTE LAB CLINICA Anemia Anorexia Síntomas II DBT ID Tiroiditis Esterilidad Osteoporosis S Down Fliares EC Hallazgos endoscópicos SILENTE LAB CLINICA ENF AUTOINM AEA

Mucosa N Ac +/- Presentaron O Presentarán atrofia LATENTE Vellos N LIE > o N con gama Delta >

Tienen genética No lesión histológica Pueden Ac + Responden DLG POTENCIAL Responden DLG

Enfermedades extradigest Enfermedades autoinmunes Adultos mayores Obesos

El diagnóstico de “Enfermedad Celíaca” puede ser difícil debido a que el espectro clínico de la enfermedad es muy variable y donde los característicos síntomas y signos intestinales están completamente ausentes.

La Enfermedad Celíaca se convierte en un verdadero “desafío diagnóstico” para los clínicos debido al “amplio espectro” de presentación desde la malabsorción hasta la ausencia total de síntomas.

CONCEPTOS ¿Iceberg celíaco? HOY la “Enfermedad Celíaca” se define como un desorden multisistémico vinculado a una respuesta inmune al gluten ingerido por individuos genéticamente predispuestos.

Enfermedades extradigest Implicancias Enfermedades autoinmunes 1- Mejoría clínica Y paraclínica. 2- Estabiliza enf Subyacente. 3- Mejora la Calidad de vida. Adultos mayores Obesos

PUNTOS CLAVE Para diagnosticar la EC, el paciente debe tener Alteraciones histopatológicas características en la biopsias del intestino delgado y Mejoría clínica en respuesta a la dieta libre de gluten

PUNTOS CLAVE Los tests serológicos tienen un papel en: Confirmar la EC Screening de pacientes con o sin riesgo manifiesto de EC Identificar pacientes cuya biopsia debe ser garantizada Investigar pacientes con riesgo aumentado de padecer EC

PUNTOS CLAVE Los pacientes con EC no deben comer trigo, cebada y centeno. Generalmente deben seguir una estricta dieta libre de gluten por el resto de la vida.

PUNTOS CLAVE La avena puede ser ingerida pero debe ser pura. Un subgrupo (< 5%) no deben comerla. Concepto anterior: sin TACC. Concepto actual: sin TCC.

Alimentos que contienen gluten

Logo indicador “libre de gluten”

PUNTOS CLAVE Los pacientes con EC clínicamente activa tienen la tasa de mortalidad aumentada comparada con la población general. Sin embargo, esto se revierte a tasas de mortalidad normales luego de 3-5 años de una estricta dieta libre de gluten.

PUNTOS CLAVE En adultos, la EC se diagnostica en promedio más de10 años luego de la presentación de los primeros síntomas

EPIDEMIOLOGIA La posibilidad de padecerla es mayor en parientes en primer grado y algo menor en segundo grado Parientes de 1er grado: 1:10 Parientes de 2º grado: 1:39 Pacientes sintomáticos: 1:56 Grupo sin riesgo: 1:133 Fasano A. Gut 2003;52:168-9

EPIDEMIOLOGIA La fertilidad puede estar afectada El embarazo puede tomar un curso desfavorable en pacientes sin diagnóstico especialmente si son sintomáticos Un cuadro de reactivación severa puede desarrollarse durante el embarazo o durante el puerperio en >17% de las pacientes

PATOGENIA Resultado de la activación de la respuesta inmune por la exposición al gluten (prolaminas-gluteninas) de cél. T (tisulares) y cél. B (humorales).

PATOGENIA Estos cambios disminuyen la cantidad de superficie epitelial disponible para la digestión y absorción en el segmento intestinal afectado. Muchas enzimas de la mucosa están alteradas por efecto del daño de las células absortivas. Disminución de disacaridasas, ATPasa, peptidasas, esterasas y F. alcalina

PATOGENIA La “barrera mucosa intestinal” involucra a un complejo sistema de proteínas: - Claudina-Ocludina. - ZONULINA. - Citoesqueleto. La Zonulina determina la fosforilación de G-Actina que polimerizarse en F-Actina y ocasiona la disrupción de las uniones estrechas.

Genética Medio ambiente Barrera mucosa Autoinmunidad

PATOGENIA La permeabilidad intestinal tendría un rol “clave” en la interacción entre el agente causal (gluten) y el sistema inmune. El deterioro de la PI sería determinado por una regulación en más (up reg) de la proteína “Zonulina”. Implicancias terapéuticas: ha permitido el desarrollo de “anti-zonulina”: LARAZOTIDO.

PATOGENIA El largo del intestino delgado afectado es variable de paciente a paciente. Está correlacionado con la severidad de los síntomas clínicos. El más frecuentemente afectado es es intestino delgado proximal.

PATOGENIA La susceptibilidad genética se sugiere por la alta concordancia en gemelos monocigotas ~70% Asociación con ciertos Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA) tipo II HLA-DQ2 se encuentra en el 95% de EC HLA-DQ8 se encuentra en el resto

PATOGENIA Estos HLA son esenciales pero no suficientes para que se desarrolle la EC No son los únicos genes implicados Se estima que los HLA contribuyen en ~1/3 de las variantes genéticas de la enfermedad

PATOGENIA Predisposición genética Población general 1% HLA DQ2 ó DQ8 + 2-3% Parientes 1er grado HLA desconocido 10-15% Parientes 1er grado DQ2 ó DQ8 + 20-30%

PATOGENIA La presencia de autoanticuerpos de tejido conectivo que rodean el músculo liso (endomisio) son altamente específicos. El blanco de estos autoanticuerpos es la enzima transglutaminasa tisular (tTG) La tTG tiene un papel predominante en EC deamidando la gliadina, produciendo una respuesta proliferativa e inflamatoria.

PATOGENIA Si el paciente permanece sin diagnóstico aumenta el riesgo de complicaciones Linfomas Neoplasias del intestino delgado Tumores orofaríngeos Adenocarcinomas de colon Infertilidad inexplicada (12%) Osteoporosis Retraso de crecimiento Enfermedades autoinmunes

PATOGENIA Enfermedades autoinmunes (que suelen ser diagnosticadas antes de la EC) Diabetes tipo 1 insulinodependiente Enfermedades tiroideas Síndrome de Sjögren Enfermedad de Addison Hepatopatías autoinmunes Cardiomiopatías Trastornos neurológicos

DIAGNOSTICO Formas clínicas Clásica: principalmente con síntomas digestivos Atípica: generalmente sin síntomas digestivos, oligo o monosintomáticas Silente: asintomática, a pesar de lesiones intestinales características

DIAGNOSTICO Síntomas digestivos en adultos Diarrea crónica (síntoma más común). Pérdida de peso. Distensión abdominal. Laxitud, astenia. Malestar general.

Aspecto físico antes y después del tratamiento

DIAGNOSTICO Síntomas digestivos en niños Diarrea. Vómitos. Pérdida de peso. Disminución de estatura. Hipoproteinemia (edemas). Dolor abdominal recurrente, distensión. Irritabilidad, malestar general, debilidad.

Severa desnutrición

DIAGNOSTICO Síntomas extradigestivos en niños y adultos Anemia, deficiencia de hierro. Dermatitis herpetiforme. Neuropatía periférica. Deficiencia de ácido fólico. Densidad ósea disminuida. Infertilidad no explicada.

DIAGNOSTICO Investigar aquellos casos en que hay Deficiencia de Fe, ác. fólico y vit. B12. Hipoalbuminemia. Hipertransaminasemia. Osteoporosis y osteomalacia. Dolor abdominal o distensión recurrente. Rash cutáneo.

DIAGNOSTICO Persistencia de síntomas producida por Ingestión de gluten (inadvertida). Diagnóstico erróneo. Intolerancia a lactosa o fructosa. Otras intolerancias alimentarias. Insuficiencia pancreática. Colitis colágena, sprue colágeno. Colitis microscópica (linfocítica). Sobrecrecimiento bacteriano. Síndrome de intestino irritable.

DIAGNOSTICO Diagnóstico diferencial Sprue tropical Enteropatía por HIV Inmunodeficiencias combinadas Enteropatía por radiación Quimioterapia reciente Enfermedad injerto vs. Huésped Isquemia crónica

DIAGNOSTICO Diagnóstico diferencial Giardiasis Enfermedad de Crohn Gastroenteropatía eosinofílica Síndrome de Zollinger-Ellison Enteropatía autoinmune Enteropatía asociada a linfoma de cél. T Sprue refractario Sprue colágeno Asociación probable a EC

DIAGNOSTICO Pruebas diagnósticas Éste, es el “gold standard”. Sólo la endoscopía con biopsia del intestino delgado más la serología positiva para EC confirman el diagnóstico. Éste, es el “gold standard”.

DIAGNOSTICO Anticuerpos séricos IgA EmA: anticuerpo anti-endomisio IgA tTG: anticuerpo anti-transglutaminasa IgA AGA: anticuerpo anti-gliadina IgA IgG AGA: anticuerpo anti-gliadina IgG IgA a-DGP: antipéptido deamidado de gliadina. DUAL: a-DGP (IgG + IgA) SCREEN: a-DGP/a-tTG (IgG + IgA)

DIAGNOSTICO SOSPECHA CLINICA BAJA ALTA Biopsia i. delgado Serología IgA tTG IgA antiendomisio IgA sérica total 1. Serología (+) con histología (-) Repetir biopsia en 1-2 años 2. Serología (+) con histología (+) EC confirmada 3. Serología (-) con histología (+) Considerar otras causas de enteritis Tratar como EC si no hay diagnóstico Realizar genotipos HLA 4. Serología (-) con histología (-) Diagnóstico excluído Tests negativos Algún test positivo Diagnóstico excluido Biopsia i.delgado

El laboratorio es muy variable: DIAGNOSTICO El laboratorio es muy variable: Disminución del Fe, folatos y menos frecuentemente de vit. B12. Hipoalbuminemia. Hipocalcemia, hipocolesterolemia. El test de la D-xylosa es confirmatorio de malabsorción, pero no diagnóstico. Van de Kamer (+).

DERMATITIS HERPETIFORME Enf. dermatológica papulovesicular Depósitos de IgA en membrana basal El 60% de los pacientes tienen atrofia vellositaria de moderada a severa Los pacientes con mucosa de i.delgado normal, responden al gluten con lesión de la mucosa

DERMATITIS HERPETIFORME HLA comunes Responde a la dieta libre de gluten Aún si el patrón vellositario es normal, hay aumento de cél. T gamma/delta en la mucosa

DERMATITIS HERPETIFORME en un paciente con Enfermedad Celíaca

Lesiones de Piel y mucosas Queilitis angular Estomatitis aftosa Lesiones de Piel y mucosas Dermatitis herpetiforme Dermatitis atópica

RADIOLOGIA Dilatación de asas intestinales Pliegues adelgazados o ausentes Fragmentación y floculación del bario dentro de la luz intestinal Delimita las áreas intestinales afectadas Diagnóstico de otras enteropatías

Intestino delgado normal RADIOLOGIA Intestino delgado normal

Borramiento de pliegues RADIOLOGIA Borramiento de pliegues

Fragmentación y borramiento de pliegues RADIOLOGIA Fragmentación y borramiento de pliegues

Fragmentación, floculación, dilución del contraste RADIOLOGIA Fragmentación, floculación, dilución del contraste

Fragmentación, floculación RADIOLOGIA Fragmentación, floculación

Signos Rx de SMA

Signos Rx de SMA Floculación Dilución de contraste Ausencia de pliegues

RADIOLOGIA Linfoma en un celíaco

DIAGNOSTICO La endoscopia puede proveer de datos que indiquen la posibilidad de EC y la oportunidad de realizar biopsias del i.d. Pliegues festoneados, patrón mosaico y fisuras Pliegues aplanados Desaparición o disminución de tamaño de los pliegues con la insuflación

ENDOSCOPIA Mucosa duodenal de aspecto normal

ENDOSCOPIA Mucosa duodenal de aspecto atrófico biopsia

Mucosa duodenal en la enfermedad celíaca Endoscopio de magnificación

DIAGNOSTICO La biopsia junto con la positividad de la serología representan el gold standard del diagnóstico de EC. Deben realizarse múltiples biopsias de la 2a y 3a porción del duodeno durante la endoscopía. Biopsias por succión (Crosby, Carey) proveen muestra más grandes.

BIOPSIA PERORAL DE INTESTINO DELGADO 1 2 Cápsulas de biopsia: Bolt, French y Pollard Crosby Fibroscopio EGD y pinza de biopsia

BIOPSIA PERORAL Otras enfermedades presentan atrofia: Hipogammaglobulinemia Sprue tropical Linfoma intestinal Síndrome de Zollinger-Ellison Gastroenteritis eosinofílica Enfermedad de Crohn Sobrecrecimiento bacteriano

DIAGNOSTICO Clasificación histológica de Marsh Tipo 0: Preinfiltrativo. Apariencia normal. Tipo 1: Infiltrativo. Aumento de LIEs a más de 30/100 enterocitos. Tipo 2: Hiperplásico. Hiperplasia críptica sin disminución de longitud de vellosidades y aumento de LIEs. Tipo 3: Atrófico. Atrofia vellositaria. La lesión celíaca clásica. A. Parcial. B. Subtotal. C. Total. Tipo 4: Atrofia vellositaria total. Estadío terminal de la lesión, en un grupo pequeño de pacientes que no responden a la dieta y pueden desarrollar complicaciones malignas.

CLASIFICACION DE MARSH

Biopsia de intestino delgado normal

Infiltrado (Marsh tipo 1)

Marsh tipo 1 Marsh tipo 2

Atrofia parcial (Marsh 2) Atrofia total (Marsh 4)

vellosidade aplanadas Atrofia total (Marsh tipo 4) Atrofia subtotal vellosidade aplanadas y engrosadas (Marsh tipo 3) Atrofia total (Marsh tipo 4)

ENF. MALIGNAS ASOCIADAS Adenocarcinoma de duodeno Linfoma de duodeno Adenocarcinoma de duodeno

Ulcerative lesions in the distal part of the descending duodenum associated with coeliac sprue This condition is often associated with a synchronous or metachronous development of a T-cell lymphoma in the bowel or in other body sites. "Enteropathy associated T cell lymphoma (EATL)" is used for this condition. In most instances, EATL and Ulcerative jejunitis is the same condition.

MANEJO Estricta dieta sin gluten de por vida regulada por nutricionista o grupos de apoyo. Suplementar si es necesario con Fe y folatos. Ca y vit. D si hay osteoporosis. Investigar a los parientes de 1º y 2º grado.

EL FUTURO Uso de determinados péptidos para reinducir la tolerancia inmunológica. Modificar por ingeniería genética trigo para que los péptidos nocivos sean removidos o muten. Producir péptidos con carencia de residuos necesarios para estimular la cél.T pero que sigan competentes para ligar moléculas patogénicas HLA-DQ.

EL FUTURO Rol de la alimentación de leche materna. Blancos terapéuticos: -Intraluminal: digestión luminal de péptidos (PEP + EP-B2). –Captación transepitelial: AT 1001(Larazótido), probióticos (bifidobacterium). –Control de la respuesta inmunológica adaptativa (Vacunación: nematodes).

¡MUCHAS GRACIAS!

Síndromes de Mala Absorción y Mala Digestión Departamento de Gastroenterología Facultad de Medicina U. Católica de Córdoba Abel Butti, Esteban Trakál Fabián Zárate

Enfermedad celíaca