Investigación clínica y traslacional centrada en el paciente con TOD Federico Longo Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid, 27 de septiembre de 2018 Investigación clínica y traslacional centrada en el paciente con TOD

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Introducción Definición: Características: Neoplasia maligna avanzada. Estudio inicial no identifica el origen anatómico. Características: Heterogéneos. Infrecuentes. Huérfanos. Pavlidis 2012 Lancet

Epidemiología Código Entidad Defunciones 2016 C76-C80 Tumores malignos de sitios mal definidos, secundarios y de sitios no especificados 4789 C00-D48 II. Tumores 112939 Sitio web del INE: www.ine.es

Diagnóstico ESMO 2015 Guidelines NCCN v1.2019 Guidelines

PET / TC Burglin 2017 Medicine

Heterogeneidad Histología Grupos pronósticos Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado (60%). Adenocarcinoma pobremente diferenciado o indiferenciado (30%). Carcinoma indiferenciado (5%). Carcinoma escamoso o epidermoide (5%). Tumores neuroendocrinos (1%). Pavlidis 2012 Lancet

Investigación en COD

Estudios randomizados Ensayo Fase N Tratamientos mOS (meses) 1983 Shildt II 36 5FU vs FAC 3.4 vs 3.1 1987 Eagan 55 MA vs MAP 5.5 vs 4.6 1987 Milliken 95 MA vs BVP 4.1 vs 5.7 1998 Falkson 84 M vs MEP 5.4 vs 9.4 * 2001 Dowell 34 TF vs CE 8.2 vs 6.4 2003 Assersohn 88 5FU vs MF 6.6 vs 4.7 2003 Culine 78 CG vs CI 8 vs 6 2009 Huebner 92 CT vs GV 11 vs 7 2010 Hainsworth III 198 CTE vs GI 7.4 vs 8.5 2012 Gross-Goupil 52 CG vs C 11 vs 8 2015 Hainswoth 89 CT +/- Belinostat 12.4 vs 9.1 FAC = 5FU/Doxorubicina/Ciclofosfamida. MAP = Mitomicina/Doxorubicina/Cisplatino. BVP = Bleomicina/Vinblastina/Cisplatino. MEP = Mitomicina/Epirubicina/Cisplatino. TF = Paclitaxel/5FU. CE = Carboplatino/Etoposido. MF = Mitomicina/5FU. CG = Cisplatino/Gemcitabina. CI = Cisplatino/Irinotecan. CT = Carboplatino/Paclitaxel. GV = Gemcitabina/Vinorelbina. CTE = Carboplatino/Paclitaxel/Etoposido. GI = Gemcitabina/Irinotecan. FAC = 5FU/Doxorubicina/Ciclofosfamida. MAP = Mitomicina/Doxorubicina/Cisplatino. BVP = Bleomicina/Vinblastina/Cisplatino. MEP = Mitomicina/Epirubicina/Cisplatino. TF = Paclitaxel/5FU. CE = Carboplatino/Etoposido. MF = Mitomicina/5FU. CG = Cisplatino/Gemcitabina. CI = Cisplatino/Irinotecan. CT = Carboplatino/Paclitaxel. GV = Gemcitabina/Vinorelbina. CTE = Carboplatino/Paclitaxel/Etoposido. GI = Gemcitabina/Irinotecan. *p<0.05

Fase III CUP, grupo de mal pronóstico, ECOG 0-2. Tratamiento: A: Carboplatino + Paclitaxel + Etoposido. B: Irinotecan + Gemcitabina. Máximo 6 ciclos. Gefitinib de mantenimiento si no PD. Objetivo: 2y-OS (diferencia del 10% sobre el estimado del 20%). N=320 pacientes. Sólo incluidos 198 pacientes tras 5 años de reclutamiento en 27 centros. Hainsworth 2010 Cancer J

Más hematológica en brazo A. Fase III 2y-OS: 15 vs 18 %. ORR: 18 % en ambos brazos. Toxicidad: Más hematológica en brazo A. Más diarrea en brazo B. Hainsworth 2010 Cancer J

Belinostat CUP, grupo de mal pronóstico, ECOG 0-2. Tratamiento: A: Carboplatino + Paclitaxel + Belinostat. B: Carboplatino + Paclitaxel. Máximo 6 ciclos. Belinostat de mantenimiento si no PD. Objetivo: PFS (5  8 meses). N = 89 pacientes. Hainsworth 2015 Cancer

Belinostat Hainsworth 2015 Cancer

GEFCAPI-02 CUP, pronóstico favorable, ECOG 0-1 y LDH normal. Tratamiento: Cisplatino + Gemcitabina. Cisplatino. Planificados 6 ciclos (podían continuar). Objetivo: 1y-OS (50%  70%). N = 192 pacientes planificados. Sólo 52 pacientes reclutados, entre 2003 y 2007, con 12 centros activos. Gross-Goupil 2012 EJC

GEFCAPI-02 1y-OS: 46% vs 35 % 11 vs 8 meses PFS: 5 vs 3 meses ORR: 19 % vs 16 %

Metaanálisis Lee 2013 BJC

Metaanálisis Lee 2013 BJC

Metaanálisis Lee 2013 BJC

GEFCAPI-04

CUPISCO

CUPISCO

CUPISCO

Conclusiones El cáncer de origen desconocido es una entidad poco frecuente, heterogénea y huérfana. Se desconoce el estándar de tratamiento, aunque los dobletes de quimioterapia con platino son la norma. Trabajo en red, incorporación de plataformas moleculares y los agentes diana como planes de futuro. En espera de los resultados de dos grandes estudios randomizados: GEFCAPI-04 y CUPISCO. .

Gracias por vuestra atención