AVANCES CLÍNICOS CON SUSTENTO FISIOPATOGÉNICO Dr. Luis Felipe Flores-Suárez Clínica de Vasculitis Sistémicas Primarias Julio 4, 2018

Vasculitis de vasos de pequeño calibre Capilares Arteriola Vénula Vena Arterias Vasculitis asociadas a ANCA Poliangitis microscópica (MPA), granulomatosis con poliangitis (GPA-Wegener)) Aorta Jennette JC et al. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.:1. LFFS LFFS

A Factores activadores de complemento LFFS Receptor citocinas Quimiotaxis Citotoxicidad Receptor citocinas Receptor Fc Mol. Adhesión Receptor mol. adh. Antígeno ANCA Citocinas A LFFS Xiao H et al Am J Pathol 2007;170:52. LFFS

FACTORES GENÉTICOS – ESTUDIO GWAS Lyons PA et al. N Engl J Med 2012;367:214. LFFS

FACTORES GENÉTICOS – ESTUDIO GWAS GPA MPA SNP PR3 v Control MPO v Control (n) 1433 151 75 366 OR P MHC II rs3117242 7.51 3.7x10-86 1.60 9.2x10-02 2.49 9.8x10-05 1.50 1.4x10-01 SERPINA1 rs7151526 0.52 1.2x10-10 0.72 4.3x10-01 0.31 1.5x10-05 0.78 9.8x10-01 PRTN3 rs6213229 0.73 3.9x10-07 1.22 2.2x10-01 0.65 1.3x10-01 1.03 7.7x10-01 Lyons PA et al. N Engl J Med 2012;367:214. LFFS

FACTORES GENÉTICOS Expresión de PR3 en la superficie de neutrófilos Control negativo Sano Paciente PE Muller Kobold AC et al. Br J Rheumatol 1998;37:901. LFFS

GMN pauciinmune vs. con depósito de CI LFFS

Vía alterna Vía clásica Via de lectina LFFS LFFS

EFECTO DE DEPLECION DE COMPLEMENTO hematuria ia leucocituria hematuria Albuminuria (ug/mL) Puntaje (0-4) Sin Sin anti-MPO ni FVC Anti-MPO y FVC Anti-MPO sin FVC Sin anti-MPO ni FVC Anti-MPO y FVC Anti-MPO sin FVC IgG anti-MPO sérica C3 sérico Anti-MPO sin FVC Anti-MPO y FVC Anti-MPO sin FVC Anti-MPO y FVC Xiao H et al Am J Pathol 2007;170:52. LFFS LFFS

EFECTO DE CARENCIA DE C5 Xiao H et al Am J Pathol 2007;170:52. Albuminuria (ug/mL) leucocituria hematuria Puntaje (0-4) % medias lunas % necrosis Glomérulos afectados Xiao H et al Am J Pathol 2007;170:52. LFFS

EFECTO DE CARENCIA DE FACTOR B leucocituria hematuria Puntaje (0-4) Albuminuria (ug/mL) % medias lunas % necrosis Tñítulos de anticuerpos (DO) % Glomérulos afectados Xiao H et al Am J Pathol 2007;170:52. LFFS

EFECTO DE TRANSPLANTE DE % medias lunas % necrosis % Glomérulos afectados EFECTO DE TRANSPLANTE DE MO EN DIFERENTES CEPAS Grupo % con medias lunas % glom. con medias lunas % glom. con necrosis WT 100% 5.4-24 3.2-14.5 C5aR-/- 12.5% 0-2.1 Schreiber A et al J Am Soc Nephrol 2009;20:289. LFFS LFFS

A Factores activadores de complemento LFFS Receptor citocinas Quimiotaxis Citotoxicidad Receptor citocinas Receptor Fc Mol. Adhesión Receptor mol. adh. Antígeno ANCA Citocinas A LFFS Xiao H et al Am J Pathol 2007;170:52. LFFS

Jennette JC et al. Semin Nephrol 2013;33:557. Noquear o bloquear inhibe Noquear o bloquear no tiene efecto LFFS Jennette JC et al. Semin Nephrol 2013;33:557. LFFS

HIPOCOMPLEMENTEMIA VARIABLE CON HIPOCOMPLEMENTEMIA N-16 SIN HIPOCOMPLEMENTEMIA N-65 P Pérdida ponderal 6 (38%) 8 (12%) 0.027 Enfermedad cutánea 8 (50%) 0.002 HAD 5 (8%) 0.006 MAT 3 (19%) 0.007 Trombocitopenia 165,000 249,000 0.023 C3, C4 (mg/dL), CH50/mL 62.4, 11.8, 27.9 103.3, 25.5, 42.8 < 0.001 LFFS Fukui S et al. Medicine 2016:95:37(e4871). LFFS

HIPOCOMPLEMENTEMIA Supervivencia sin recaída Tiempo post-dx (meses) Con hipocomplementemia Sin hipocomplementemia Tiempo post-dx (meses) Supervivencia global Con hipocomplementemia Sin hipocomplementemia Fukui S et al. Medicine 2016:95:37(e4871). LFFS Tiempo post-dx (meses) LFFS

HIPOCOMPLEMENTEMIA Supervivencia pacientes (%) Meses desde el dx. C3 bajo C3 alto Supervivencia renal (%) Augusto JF et al. PLoS One 2016 Jul 8;11(7):e0158871. Meses desde el dx. C3 bajo C3 alto LFFS LFFS

TRAMPAS EXTRACELULARES DE NEUTRÓFILOS - NETs ANCA Pérdida de tolerancia y producción de ANCA Activación PMN Resolución o Progresión a esclerosis Lesión aguda Respuesta inmune innata LFFS Cortesía Dr. J.C. Jennette. LFFS

NETs y PMN "LDG" PMN controles PMN ANCA + PMN LDG ANCA + Decondensación de cromatina Desintegración de membrana nuclear Grayson PC et al. Arthritis Rheumatol 2015;67:1922. PMN controles PMN ANCA + PMN LDG ANCA + PMN controles PMN ANCA + PMN LDG ANCA + LFFS LFFS

NETs en lesiones tisulares Necrosis fibrinoide PMN Yoshida M et al. Nephrology 2016;21:624. Schreiber A et al. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114:E9618. LFFS LFFS

EFECTO DE SNP EN RECEPTORES Fc en ESTIMULACIÓN POR ANCA Proinflamatoria Proinflamatoria Medio Control ANCA IgG PMA Medio Control ANCA IgA ANCA IgG PMA LFFS Kelley JM et al. Proc Natl Acad Sci USA:2011:108:20736. LFFS

G ESTEROIDES CICLOFOSFAMIDA METOTREXATE AZATIOPRINA LFFS LFFS

LFFS LFFS LFFS

EFECTOS ADVERSOS GLUCOCORTICOIDES Cushing Hipertensión arterial Diabetes esteroidea (o agravamiento en DM) Hiperlipidemia Aumento ponderal Intolerancia GI/EAP Osteopenia/osteoporosis Atrofia cutánea (hematomas, petequias, estrías) Riesgo de infecciones Alteraciones conductuales Dependencia psicológica Alteraciones electrolíticas LFFS LFFS

EFECTOS ADVERSOS CICLOFOSFAMIDA Cistitis hemorrágica – 43%, carcinoma vesical – 3%, mielodisplasia – 2% Riesgos relativos Neoplasias sólidas – 2.4 Linfoma – 11 Carcinoma vesical – 33 Riesgos de incidencia estandarizados (95% IC) Cáncer 2.1 (1.5-2.7); linfoma mieloide aguda 19.6 (4-57); carcinoma vesical 3.6 (1.2-8.3); neoplasias cutáneas (no melanomas) 4.7 (2.8-7.3) Hoffman G et al. Ann Intern Med 1992;116:488. Faurschou M et al. J Rheumatol 2008;35:100. LFFS LFFS

AVACOPAN INHIBIDOR ORAL DE RECEPTOR DE C5a ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO Brazo 1: CCX 168 + PDN a dosis baja. Brazo 2: CCX 168 + CFM SIN PD. Brazo 3: Terapia convencional. A 12 semanas: deltas significativamente diferentes entre brazos 1 y 2 y terapia convencional (respuesta, remisión, BVAS renal, BVAS no renal, BVAS total). Parámetros renales: AUC relación ProtU/CrU, MCP-urinario. Bekker P, Jayne D et al. ACR 2014. LFFS

LFFS AVACOPAN Placebo + 60 mg PDN Avacopan + 20 mg PDN Avacopan sin PDN BVAS (% cambio) Semanas AlbU/CrU MCP-1U/CrU BVAS (% cambio) Jayne DRW et al. JASN 2017:28:2756.

G LFFS ATG Anti-CD52 Anti-IL2 Anti-IL-12 Anti-IL17 Anti-IL18 Abatacept Rituximab Ocrelizumab Epratuzumab Infliximab Adalimumab Plasmaféresis Belimumab Mesilato de imatinib Inhibidores de PKC Anti-p21ras (ácido farnesiltiosalicílico) Anti-VCAM Anti-ICAM Hexapéptidos C C C Anti-CD11/18 Anti-CD54 Avacopan IVIG Ig Fc’s recombinantes sialilados LFFS LFFS

G ESTEROIDES CICLOFOSFAMIDA METOTREXATE AZATIOPRINA LFFS LFFS

AVANCES CLÍNICOS CON SUSTENTO FISIOPATOGÉNICO VASCULITIS PRIMARIAS AVANCES CLÍNICOS CON SUSTENTO FISIOPATOGÉNICO CONCLUSIONES 1. Es factible una perspectiva alentadora en plazos cada vez más cortos de la aplicación del conocimiento fisiopatogénico en la terapia dirigida en vasculitis. 2. Terapias más específicas, probablemente múltiple. 3. Eficacia firmemente evidente. Prueba del tiempo. 4. Pies en tierra…… 5. Inversión en ciencia básica y aplicada. 6. Inversión en salud. 7. Está en nosotros…… LFFS

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