EVALUACIÓN DE LA CAUSALIDAD Poner una diapositiva con el estatus de la guía L.F. Ventura Sánchez Córdova Coordinador de Farmacovigilancia Local y Regional-Merck S.A. de C.V.

Agenda Introducción y conceptos básicos. Métodos de evaluación de causalidad en farmacovigilancia. Conclusión.

Introducción y Conceptos Básicos

Toxicidad aguda, sub-aguda y crónica. Estudios Clínicos Síntesis química Pruebas biológicas Toxicidad aguda, sub-aguda y crónica. Estudios preclínicos 1-3 años FASE 1 2-10 años FASE 2 Estudios clínicos FASE 3 Registro Revisión de información del medicamento 2 m-7 años Aprobación

Toxicidad aguda, sub-aguda y crónica. Estudios Clínicos Síntesis química Pruebas biológicas Toxicidad aguda, sub-aguda y crónica. Estudios preclínicos 1-3 años FASE 1 2-10 años FASE 2 Estudios clínicos FASE 3 Registro Revisión de información del medicamento 2 m-7 años Aprobación FASE 4 Tiempo en el mercado Comercialización FARMACOVIGILANCIA PASIVA Y ACTIVA

El descubrimiento de una Reacción Adversa Fases: 1) Generación de la señal. 2) Fortalecimiento de la señal. 3) Comprobación o seguimiento de la señal. Fuente: Causal or Casual, The Role of Causality Assessment in Pharmacovigilance, Drug Safety, 1997

Sistema de notificación espontánea… xx/xx/xxxx Sistema de notificación espontánea… Casos de RAM Análisis de la información y conclusiones Actualización de la información del medicamento -Instrucciones de uso. -Contraindicaciones. -Precauciones. -Interacciones. -Reacciones adversas. Evaluación de causalidad El proceso inicia cuando una reacción adversa de un medicamento o RAM, así como cualquier otro problema relacionado con el medicamento, es detectado por un paciente, un profesional de la salud (médico, enfermera, odontólogo, etc.) o un dependiente de farmacia. Enseguida, viene el proceso de comunicación de dicho problema o RAM, para lo cual, en Merck contamos con varios tipos de receptores: El personal de vigilancia, recepcionistas, el Servicio de Atención al Cliente (SAC) y la fuerza de ventas. La fuerza de ventas es primordial debido a su contacto directo con los médicos que prescriben nuestros medicamentos e incluso con los mismos pacientes. Con base en lo anterior, es primordial que el representante médico conozca cual es la información o datos que se deben solicitar a la persona que notifica una RAM… Calidad de la información. Created by: Ventura Sánchez | 18 June 2011

Asociación Relación Causal Eventos asociados en tiempo, pero no necesariamente ligados como causa y efecto. Relación Causal A la relación entre un fenómeno o evento (A) y otro (B) en el cual A precede y causa a B. Fuente: Glosary of terms used in pharmacovigilance, August 2011, UMC

Evaluación de la Causalidad La evaluación de la probabilidad de que un medicamento fue el agente causal de una reacción adversa observada. La evaluación de causalidad normalmente se realiza de acuerdo con algoritmos establecidos. Fuente: Glosary of terms used in pharmacovigilance, August 2011, UMC

¿Por qué hacer evaluación de la causalidad? -Disminuye la ambigüedad de la información. -Facilita el intercambio de información. Previene conclusiones erróneas. Categoriza la incertidumbre de manera semi-cuantitativa (no la elimina ni la cuantifica por completo). Fuente: Causal or Casual, The Role of Causality Assessment in Pharmacovigilance, Drug Safety, 1997

¿Que se puede hacer con la evaluación de causalidad? ¿Qué NO se puede hacer con la evaluación de causalidad? Disminuir el desacuerdo de opinión. Dar una medida cuantitativa exacta de la relación causal en probabilidades. Clasificar la relación causal en probabilidades. Distinguir casos validos de casos no validos. Mejorar la evaluación científica de los casos. Comprobar la conexión entre un medicamento y una reacción adversa. Cuantificar la contribución del fármaco al desarrollo de una reacción adversa. Cambiar la incertidumbre a certidumbre. Fuente: The Use of the WHO-UMC System for Standardised Case Causality Assessment, UMC

Evaluación de la Causalidad 1.- ¿Es posible que el medicamento pueda causar la RAM? 2.- ¿El medicamento produjo la RAM en el paciente? *RAM conocida. *Otros medicamentos administrados. *Relación con el mecanismo de acción del medicamento. *Hábitos tóxicos que puedan producir una alteración del metabolismo. *Se trata de un síndrome o enfermedad relacionada previamente con medicamentos (ej. Stevens Johnson). *Características del paciente y de su enfermedad, así como estados previos a la administración del medicamento. *Existen publicaciones que relacionen la RAM con el medicamento. *Antecedentes alérgicos o de exposición previa al medicamento o a otros de su grupo. *Presencia de interacciones farmacológicas. Fuente: Causal or Casual, The Role of Causality Assessment in Pharmacovigilance, Drug Safety, 1997, Farmacovigilancia, Hacia Una Mayor Seguridad en el Uso de Medicamentos, Alesso L., Argentina 2007.

Elementos cualitativos que apoyan la relación causal… 1.- Relación temporal. 2.- Presencia de un patrón o característica común con la RAM. 3.- Relación con la dosis. 4.- Reversibilidad o mejoría tras la supresión del medicamento. 5.- Plausibilidad biológica. 6.- Hallazgos experimentales. 7.- Analogía. 8.- Naturaleza y características de los datos. Fuente: , Farmacovigilancia, Hacia Una Mayor Seguridad en el Uso de Medicamentos, Alesso L., Argentina 2007.

Métodos de Evaluación de Causalidad en Farmacovigilancia

Métodos para evaluar causalidad 1.- Juicio de Expertos / Introspección Global. *Evaluaciones individuales basadas en la experiencia y conocimiento previo. 2.- Algoritmos. *Conjunto de preguntas con calificaciones asociadas para calcular que tan factible es una relación causa-efecto. 3.- Métodos Probabilísticos. *Utilizan hallazgos específicos en un caso para transformar el estimado de probabilidad previo, en una estimación de probabilidad posterior de causalidad por medicamento. Fuente: , Farmacovigilancia, Hacia Una Mayor Seguridad en el Uso de Medicamentos, Alesso L., Argentina 2007.

Fuente: Methods for Causality Assessment of Adverse Drug Reactions A Systematic Review, Agbabiaka T.B., Savovic J., Ernst E., Drug Safety, 2008.

Fuente: Methods for Causality Assessment of Adverse Drug Reactions A Systematic Review, Agbabiaka T.B., Savovic J., Ernst E., Drug Safety, 2008.

Fuente: Methods for Causality Assessment of Adverse Drug Reactions A Systematic Review, Agbabiaka T.B., Savovic J., Ernst E., Drug Safety, 2008.

Ventajas y desventajas 1.- Juicio de Expertos / Introspección Global. *Fácil de aplicar por el médico o farmacólogo clínico. *Alto grado de desacuerdo, baja reproducibilidad y valides, asignación de valores muy altos a las sospechas de RAM, no se toma en cuenta el conocimiento previo ni la probabilidad estadística. Fuente: Methods for Causality Assessment of Adverse Drug Reactions A Systematic Review, Agbabiaka T.B., Savovic J., Ernst E., Drug Safety, 2008.

Ventajas y desventajas 2.- Algoritmos. *Métodos estructurados y estandarizados, alto grado de consistencia y reproducibilidad. *En algunos casos se requiere el juicio clínico para concluir, les falta flexibilidad (no consideran información adicional). Fuente: Methods for Causality Assessment of Adverse Drug Reactions A Systematic Review, Agbabiaka T.B., Savovic J., Ernst E., Drug Safety, 2008.

Ventajas y desventajas 3.- Métodos probabilísticos. *Son rápidos, son considerados los más válidos, se pueden evaluar causa múltiples simultáneamente. *Requieren cálculos extensos y complejos, son caros ya que requieren de un software. Fuente: Methods for Causality Assessment of Adverse Drug Reactions A Systematic Review, Agbabiaka T.B., Savovic J., Ernst E., Drug Safety, 2008.

Fuente: Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas, Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, Documento Técnico No. 5, Diciembre 2010

28 de abril de 2011 09:00 am Paciente masculino de 5 años con infección de las vías respiratorias que fue ingresado el 27 de abril de 2011 por la noche a la sala de urgencias. Con base en la exploración física y exámenes de gabinete se confirma que el paciente cursa con una infección bacteriana aguda, debido a ello se inicia tratamiento con ampicilina por vía intravenosa (11:00 pm). El día de hoy a recibido su segunda dosis de antibiótico (07:00 pm). Por el momento el paciente se encuentra sin fiebre y sin taquicardia. 10:30 am Paciente masculino de 5 años con infección de las vías respiratorias presentó reacción alérgica manifestando prurito intenso en la espalda y pecho aproximadamente 15 minutos después de la segunda dosis de ampicilina, debido a ello se indica dosis única de cetirizina 5 mg por vía oral. Asimismo, se decide el cambio de esquema terapéutico. Se suspende la ampicilina y se inicia claritromicina por vía intravenosa a una dosis de 15 mg/Kg/día dividida en dos dosis (120 mg cada 12 horas) por 7 días. El paciente a evolucionado favorablemente, el prurito ha desaparecido.

Evaluación de la Causalidad Puntuación: Cierta 9 ó más puntos. Probable 5 a 8 puntos. Posible: 1 a 4 puntos. Improbable: 0 ó inferior. 6

Fuente: Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas, Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, Documento Técnico No. 5, Diciembre 2010

Categorías de Causalidad de la OMS Probada o Definitiva Un acontecimiento clínico que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por el efecto de otros medicamentos o sustancias. La respuesta a la supresión del medicamento debe ser clínicamente plausible. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico utilizando, si es necesario, un procedimiento de reexposición concluyente. Probable Un acontecimiento clínico que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente o a otros medicamentos o sustancias, y que permite observar una respuesta clínicamente razonable cuando se retira el medicamento. No se requiere tener información sobre reexposición para asignar esta definición. Fuente: Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas, Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, Documento Técnico No. 5, Diciembre 2010

Categorías de Causalidad de la OMS Posible Un acontecimiento clínico que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede explicarse también por la enfermedad concurrente o por el efecto de otros medicamentos. Dudosa o no relacionada Un acontecimiento clínico que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de modo más plausible por la enfermedad concurrente, o por el efecto de otros medicamentos o sustancias. Condicional La secuencia temporal es razonable y la reacción no se explicaría por el estado clínico del paciente, pero el cuadro presentado no es conocido como efecto indeseable del medicamento utilizado. Fuente: Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas, Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, Documento Técnico No. 5, Diciembre 2010

Conclusión

“Se requiere reproducibilidad y valides” Conclusión Hasta el momento, ningún método de evaluación de la causalidad ha demostrado dar mediciones consistentes y reproducibles, por ello, ningún método es universalmente aceptado. “Se requiere reproducibilidad y valides”