Situación actual y perspectivas sobre el tratamiento de la TBC Rubén Lera Álvarez Hospital Universitario Doctor Peset Valencia 20/05/2019

Antecedentes El destino de los pacientes con TB en el mundo cambia radicalmente con la llegada de los antibióticos al tratamiento de las enfermedades infecciosas La lucha de la especie humana frente a la TB dio un giro radical en las décadas de 1950 a 1970, cuando consiguieron investigarse fármacos con acción frente a esta enfermedad y cuando se razonaron los esquemas terapéuticos que hicieron que pudiese ser curable en la mayoría de los casos

Antecedentes A este optimismo inicial por creer superada la enfermedad que probablemente ha causado mayor número de muertos a la especie humana a lo largo de su historia, le ha seguido un progresivo pesimismo derivado de la aparición de formas de TB cada vez más resistentes y del prácticamente nulo descubrimiento de nuevos fármacos en los últimos 50 años

Antecedentes Este escaso arsenal terapéutico ha acabado por mostrarse insuficiente frente a la progresiva selección de resistencias que ha ido realizando el bacilo, que ha sabido aprovecharse de las múltiples y sucesivas ventajas que le ha dado la especie humana con sus sucesivas y frecuentes malas prácticas terapéuticas

Bases correcto tratamiento Todo tratamiento de la TB debe cumplir siempre dos bases bacteriológicas: la asociación de fármacos para evitar la aparición de resistencias Y el tratamiento muy prolongado para conseguir la curación y evitar las posibles recaídas de la enfermedad Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Definiciones DR-TB  TB que presentan resistencia a uno o más medicamentos de primera línea. MDR-TB  no responde a por lo menos dos de los principales medicamentos de primera línea. XDR-TB  10% de los casos de MDR-TB son también resistentes a dos de los medicamentos clave utilizados como parte de los regímenes de segunda línea (quinolonas + F inyectable) TDR-TB  Resistencia a todos los antibióticos conocidos Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Causas de Resistencias (I) Bacilo tuberculoso tiene tasas espontáneas y predecibles de mutaciones cromosómicas que le confieren resistencia a los agentes antimicrobianos La posibilidad de mutaciones espontáneas que causen resistencia a 2 drogas antituberculosas como isoniacida y rifampicina es altamente improbable son necesarias 1016 replicaciones MDR-TB  FACTOR HUMANO  MÉDICO Y PACIENTE Tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples drogas.Dr. PEDRO PABLO PINO ALFONSO,1 Dr. CARLOS GASSIOT NUÑO,1 Dr. JUAN C. RODRÍGUEZ VÁZQUEZ,2Dr. ISIDORO PÁEZ PRATS,2 Dr. JESÚS BARRETO PENIÉ2 y Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA ACTA MEDICA 1998;8(1):110-7

Causas de resistencias (II) Tratamiento inadecuado (monoterapia) Ingestión errática de las drogas Dosis subóptima Omisión de uno o más de los agentes prescritos Pobre absorción de los medicamentos. Tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples drogas.Dr. PEDRO PABLO PINO ALFONSO,1 Dr. CARLOS GASSIOT NUÑO,1 Dr. JUAN C. RODRÍGUEZ VÁZQUEZ,2Dr. ISIDORO PÁEZ PRATS,2 Dr. JESÚS BARRETO PENIÉ2 y Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA ACTA MEDICA 1998;8(1):110-7

Problemas tto MDR-TB y XDR-TB (I) Tratamiento complejo e individualizado1 Tratamientos muy caros No existe ni un solo ensayo clínico aleatorizado que apoye que un esquema de tratamiento pueda ser mejor que otro, o que una asociación de fármacos sea más eficaz que otra2 Falta de estudios de sensibilidad a fármacos de 2ª y 3ª línea. Tratamientos prolongados (24 meses) 1.Guía SEPAR manejo TB (2008) 2. Caminero JA. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: evidence and controversies. Int J Tuberc Lung Dis. 2006;10:829–37.

¿Por qué? Coste tto TBC Tto convencional  20 euros (6 meses) MDR-TB 4000-6000 € (24 meses) ¿Por qué? Informe Médicos Sin Fronteras / International Union Against Tuberculosis and Lung Disease | Noviembre 2012

Causas Alto coste tto resistencias TBC Muchos de las fármacos son antiguos y ya no tienen patente  deberían ser baratos Mayor parte de los casos de MDR y XDR se dan en el tercer mundo  difícil acceso a los fármacos Tratamientos individualizados y variación entre distintas guías  fragmentación mercado Poca demanda en 1er mundo  no interesa a industria  precios abusivos Informe Médicos Sin Fronteras / International Union Against Tuberculosis and Lung Disease | Noviembre 2012

TBC y sus resistencias Se estima que el 3,9% de los casos nuevos de TB en el mundo padecen TB- MDR, porcentaje que asciende al 21% en los enfermos ya tratados previamente 10,6 millones de casos estimados de TB en el año 2015 1,8 millones de muertes 580.000 podían estar afectos de tuberculosis con resistencia a la rifampicina notificados <26% de ellos tasa de curación del 52%. ¡solo se consiguió curar al 10% de los enfermos estimados de TB-MDR en el mundo!

Resistencias TBC en España Porcentaje de casos de TB-MDR primaria del: 0,1% en autóctonos 2,2% en inmigrantes, Resistencia primaria a H 3,4% autónomos 10,2% en inmigrantes Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Resistencia a TBC en España En la actualidad, en nuestro país, se debe recomendar que a todo paciente con TB se le realice cultivo y estudio de sensibilidad, como mínimo a isoniacida (H) y rifampicina (R) Si se demuestra resistencia a R y/o a H, se recomienda que se realice test de susceptibilidad a la FQ y al FISL que se vaya a utilizar en el esquema de tratamiento posterior La historia clínica farmacológica es indispensable para diseñar la pauta de tratamiento Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Bases tto TBC Todo tratamiento asocie al menos cuatro fármacos no utilizados previamente, o para los que haya certeza de que el M. tuberculosis es sensible a los mismos Al menos dos deben ser fármacos «esenciales», que son los que eliminan la mayor parte de la población bacilar y pueden curar al enfermo Al menos uno debe tener buena actividad bactericida Y al menos otro debe tener buena capacidad esterilizante Dos fármacos «acompañantes», cuya misión es proteger a los fármacos «esenciales» de la selección de resistencias Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Esquema tratamiento TBC 5 grupos diferentes de fármacos (en orden decreciente de eficacia y tolerancia) Se ha de ir bajando en estos grupos hasta completar la máxima de al menos cuatro fármacos nuevos o con muy probable sensibilidad, que incluyan al menos un fármaco bactericida y otro esterilizante Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018 Manual SEPAR neumología “Sección VII” Infecciones Respiratorias. A. Caminero et al 2019

Esquema tratamiento TBC L E R A N C I E F I C A Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Esquema de tratamiento TBC sensible o mono/poliresistentes Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Esquema tratamiento TBC MDR Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Papel de la cirugía Puede contribuir al éxito del tratamiento de la TB-MDR Solo se considerará para los pocos pacientes que cumplan las 3 condiciones siguientes: 1) lesión bastante localizada, susceptible de ser resecada; 2) reserva respiratoria que permita tolerar la cirugía y el postoperatorio; 3) falta de medicamentos para diseñar un esquema curativo para el paciente Normativa 73 SEPAR “Diagnóstico y tratamiento de la TBC y sus resistencias” A. Caminero et al 2018

Nuevos fármacos para el tratamiento TBC Grupo 2 lo forman las FQ (altas dosis de Lfx o Mfx) son fármacos «esenciales» con actividad bactericida y esterilizante escasa toxicidad marcan claramente el pronóstico en el tratamiento de la TB-MDR. Caminero JA, Sotgiu G, Zumla A, Migliori GB. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2010;10:621–9. Caminero JA, Scardigli A. Classification of anti-TB drugs: A new potential proposal based on the most recent evidence. Eur Respir J. 2015;46:887–93.

Nuevos fármacos para el tratamiento TBC Grupo 4  fármacos que podrían etiquetarse como «esenciales» por su actividad pero aún con poca evidencia acumulada Linezolid: fármaco «esencial», con capacidad bactericida y esterilizante. Varias publicaciones1-4 han demostrado su buen papel en el tratamiento de la TB-MDR y TB-XDR. Solo tiene 2 inconvenientes, su elevado precio y su perfil de toxicidad cuando se administra durante más de 6-8 semanas, con frecuentes alteraciones hematológicas y polineuropatías. 1,Caminero JA, Scardigli A. Classification of anti-TB drugs: A new potential proposal based on the most recent evidence. Eur Respir J. 2015;46:887–93. 2,Lee M, Lee J, Carroll MW, Choi H, Min S, Song T, et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med. 2012;367:1508–18. 3,Tang SYL, Hao X, Zhang X, Liu G, Liu X, Wu M, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid for the treatment of XDR-TB: A study in China. Eur Respir J. 2015;45:161–70. 4,Sorgiu G, Centis R, D’Ambrosio L, Alffenaar JWC, Anger HA, Caminero JA, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: Systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2012;40:1430–42.

Nuevos fármacos para el tratamiento TBC Bedaquilina  fármaco «esencial» por su actividad bactericida y esterilizante Dos ensayos1,2 clínicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la TB- MDR, especialmente en la TB extensamente farmacoresistente Delamanid y el pretomanid3,4  derivados del metronidazol con actividad bactericida y esterilizante. Dos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado el buen papel del delamanid en el tratamiento de la TB-MDR 1,Diacon AH, Pym A, Grobusch M, Patientia R, Rustomjee R, Page-Shipp L, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med. 2009;360:2397–405. 2,Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Vasilyeva I, et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. 2014;371:723–32. 3,Diacon AH, Dawson R, Hanekom M, Narunsky K, Venter A, Hittel N, et al. Early bactericidal activity of delamanid (OPC-67683) in smear-positive pulmonary tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2011;15:949–54. 4,Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, Xiao H, Cabrera-Rivero JL, Vargas-Vasquez DE, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2012;366:2151–60.

Problemas

Se acerca un futuro prometedor…

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“Pero hoy la niebla que nos ciega…pasará…pasará” “Amaral” 2018 Nocturnal