BEVACIZUMAB +/- TRASTUZUMAB EN COMBINACIÓN CON QUIMIOTERAPIA METRONÓMICA EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO PREVIAMENTE TRATADO José Ángel García Sáenz, Miguel Martín, Antonio Calles, Laura Rodríguez, Coralia Bueno, Ana Custodio, Teresa Sampedro, Javier Puente, Antonio Casado, Eduardo Díaz-Rubio

Introducción: ¿Quimioterapia antiangiogénica? Quimioterapia convencional 3 semanas Tiempo Concentración plasmática Ventana terapéutica para endotelio (metronómica) Toxicidad Genoma de célula tumoral Genoma de célula endotelial asociada al tumor Browder T et al.: Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Res 2000; 60:1878

Objetivos Objetivo principal: Determinar la tasa de respuestas objetivas y la SLP de un esquema de quimioterapia metronómica asociado a una terapia dirigida anti-VEGF en pacientes con CMM previamente tratadas, asociando trastuzumab si amplificación de HER2. Objetivos secundarios: Determinar el beneficio clínico, la duración de respuesta y la supervivencia global. Analizar factores pronósticos. Recoger acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Material y métodos Tipo de estudio Población de estudio Estudio experimental, prospectivo, no aleatoriazado, no controlado, unicéntrico Población de estudio CMM o recidiva local no subsidiaria de tratamiento radical que hayan progresado >1 línea QT para enfermedad avanzada y que hayan recibido previamente antraciclinas y/o taxanos Criterios de valoración Respuesta según RECIST y Toxicidad según NCI-CTC v3.0 Análisis estadístico Se aceptó un valor de significación del 5% SPSS v12.0 para Windows

Esquema de tratamiento Día 1 Día 15 Día 29 Día 43 MTX 50 mg/m2 CTX 50 mg BVZ 10 mg/Kg TZB 2 mg/Kg* * Dosis de carga: 4 mg/Kg

Resultados Febrero 2006-Julio 2007 24 pacientes incluidas 2 pacientes 22 pacientes evaluables Características clínicas n % Edad media | [Rango] (SD; IC 95%) 49 (12,3; 44-55) [30-71] Estado hormonal Premenopáusica 12 55 Postmenopáusica 10 45 ECOG al inicio 6 27 1 8 36,5 2 Nº de localizaciones 9 45,5 3 ó más 64% 50% 32% 36% 18%

Resultados Datos histológicos y moleculares del tumor n % Histología Ductal 20 91 Lobulillar 2 9 Grado histológico I II 8 36 III 14 64 Receptores hormonales Positivos 10 45 Negativos 12 55 HER2 Positivo Negativo Triple negativo Sí 6 27 No 16 73 Ki67 n.d. 7 32 <20% 5 23 ≥20% Tratamientos recibidos n % Quimioterapia en adyuvancia/neoadyuvancia No 7 32 Sí 15 68 Nº líneas de quimioterapia para enfermedad avanzada 1 4 2 ≥3 14 64 CTX/MTX previos 11 50 Hormonoterapia en enfermedad avanzada 5 20 2 ó más líneas 3 30 Nº de líneas asociadas a trastuzumab CTX: ciclofosfamida; MTX: metotrexate.

Resultados Mediana de seguimiento: 7,7 meses (RI= 4,6-9,5) Respuestas objetivas: 31,8% (13,9-54,9% IC95%) Respuestas parciales: 7 (31,8% [13,9-54,9% IC95%]) Respuestas completas: 0 (0% [0-0%]) Beneficio clínico (BC = RO + EEM>24 sem): 63,6% (40,7-82,8% IC95%) Al cierre del estudio 15 progresiones (6 exitus) 7 pacientes continúan con tratamiento (5 con EEM>24 sem)

0,00 3,00 6,00 9,00 12,00 15,00 Tiempo (meses) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acumulada Función de supervivencia Censurado Curva de supervivencia Kaplan-Meier para el evento EXITUS Mediana SG 13,6 meses (10,6-16,5; IC95%)

0,00 2,50 5,00 7,50 10,00 12,50 Tiempo (meses) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acumulada Función de supervivencia Censurado Curva de supervivencia Kaplan-Meier para el evento PROGRESIÓN Mediana SLP 7,5 meses (4,1-11; IC95%)

Toxicidad y seguridad Eventos adversos Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Hematológicos 6 5 1 1* Anemia 4 3 Neutropenia Plaquetopenia Eventos adversos Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Extrahematológicos 12 7 2 1 Náuseas/vómitos Mucositis Transaminasas Astenia Alopecia Gingivorragia/ epistaxis Proteinuria HTA Tromboembólica Cardiaca

CARACTERÍSTICAS DE LAS PACIENTES QUE OBTUVIERON RESPUESTA OBJETIVA (I) Edad Estado hormonal ECOG Nº localizaciones metastásicas Tipo histológico Grado histológico RRHH Triple negativo Nº líneas de quimioterapia en enfermedad avanzada CTX/MTX previos Hormonoterapia previa en enfermedad avanzada HER2 Nº líneas trastuzumab en enfermedad avanzada 35 PRE ≥3 Ductal III - Sí 1 No 46 2 + 30 Lobulillar 40 II 41 4 59 POST 51 Inicio de respuesta El 60% alcanzó RO a las 8 semanas del inicio del tratamiento Mediana de duración de respuesta 3 meses (1-11 IC 95%)

Análisis de factores pronósticos Supervivencia libre de progresión* 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Tiempo (meses) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acumulada Ki67 <20 >=20 <20-censurado >=20- censurado p=0,015* Según índice proliferativo 0,00 2,50 5,00 7,50 10,00 12,50 Tiempo (meses) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Supervivencia acumulada Negatiivo Positivo no-censurado si-censurado Según status HER2 que reciben Trastuzumab p=0,043* SV a 6 meses (IC 95%) Ki67 <20%: 0% (-) Ki67 ≥ 20%: 67% (28-88) SV a 6 meses (IC 95%) HER2 -: 34% (9-62) HER2 +: 75% (32-93) *Test exacto de Breslow

Conclusiones La quimioterapia metronómica asociada a bevacizumab es una combinación activa en pacientes con CMM resistentes a antraciclinas y taxanos. Es un tratamiento con baja toxicidad; destacar los específicos de terapias antiangiogénicas. Necesidad de estudiar marcadores subrogados de respuesta antiangiogénica. Estudiar su eficacia en etapas más precoces.

Agradecimientos El staff Miguel Martín José Ángel García Sáenz Javier Puente Antonio Casado Eduardo Díaz-Rubio Mis compañeros Laura Rodríguez Lajusticia Beatriz García Paredes Laura Villalobos León Ana Belén Custodio Carretero Jana Bobokova Aránzazu Manzano Fernández Eugenio Cuadrado Albite Rafael Álvarez Gallego … y ex-compañeras (y ahora staff) Coralia Bueno Muiño Teresa Sampedro Gimeno Enfermería Concepción Vila Julio de la Torre Carmen Seoane Data Manager Mª Rosario Alfonso El estadístico Manuel Fuentes