Enfermedades Túbulo-intersticiales Pablo Urzua De La Luz

Definición: “Afectación inflamatoria del túbulo intersticio o ambos”. Puede ser: Aguda o Crónica. Primaria: cuando la inflamación esta limitada a túbulo o intersticio, no hay afectación glomerular o vascular. Secundaria: constituye una secuela de lesión glomerular o vascular progresiva.

Falla Renal Aguda Renal Alteración Intersticio Alteración Tubular Alteración Intersticio Glomerulonefritis Marini J., Wheeler A.,”Critical Care Medicine”, 3ª Ed, Editorial LWW, USA, Pág 477-89.

Introducción: Transporte Tubular: Ultrafiltrado del plasma pasa a los túbulos por gradiente de presión hidrostática. Absorción y secreción selectiva de diversas sustancias. Dependiente de la composición de LEC. Túbulo Proximal, Asa de Henle, Túbulo distal y Túbulo colector. Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Túbulo Proximal: Compuesto por 3 segmentos: S1, S2, S3. Membrana Luminal y Basolateral. Reabsorbe el 70 % del H20, Cl, Na, Aminoácidos y péptidos filtrados. Reabsorción del 80% del HCO3 Reabsorción Isosmotica. Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Túbulo Proximal: Presencia de Na-K-ATPasa (Membrana Basolateral). Gradiente a favor de Na. Entrada de Na por borde de cepillo por 2 mecanismos: Cotrasnporte y contratransporte. Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Reabsorción del H2O se da por osmosis por vía paracelular o transcelular (acuaporinas). Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Túbulo Proximal: Una vez en el intersticio el fluido reabsorbido pasa a los capilares peritubulares. El intersticio tiene una presión hidrostática alta (debido a la acumulación de Iones). Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Asa de Henle: 25% reabsorción de Na. En la rama descendente de Henle se produce un proceso de concentración urinaria por reabsorción del 15 % del agua filtrada, mientras que el asa ascendente es impermeable al agua. Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Asa de Henle: Rama Ascendente delgada: Ausencia de Trasporte activo de Na Impermeable al H2O (ausencia de acuaporina) Difusión pasiva de NaCl al exterior de la nefrona. Difusión pasiva de Urea al interior de la nefrona Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Asa de Henle: Rama ascendente Gruesa: Impermeable al H2O Presencia de transportador Na-K-2CL (membrana luminal). Presencia de transportador Na-K-Atpasa (membrana Basolateral). Una parte del K vuelve a la luz tubular lo que genera potencial trans-epitelial positivo. Liquido tubular hipotónico ( dilutor). Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Túbulo Distal: Regula el equilibrio final de agua y acido-base, reabsorbiendo 7 % de agua filtrada, además de Na y Cl. Reabsorbe el 5 % de carga filtrada. Reabsorción de Ca ( transporte activo). Trasporte activo (Na-K-Atpasa). Impermeable al H2O (liquido tubular hiposmótico) Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Introducción: Túbulo Colector: Aldosterona: Estimulada por angiotensina II, Aumento de K plasmático, ACTH. Aumenta transcripción, traducción, Numero de unidades insertadas en la membrana así como la externalización de la Na-K-Atpasa y canales de Na. Activa canal apical para K. Reabsorción de Na y Excreción de K y H+. Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20.

Nefritis Intersticial Aguda (NIA): Edema intersticial. Infiltración Cortical y medular por células mononucleares y PMN. Zonas segmentarias de necrosis de células tubulares. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

Nefritis intersticial Crónica (NIC): Fibrosis intersticial Infiltración por mononucleares Atrofia, Dilatación de la luz y engrosamiento de las membranas basales del túbulo. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

NIA 15 % de los pacientes hospitalizados por falla renal aguda. 80-90 % de las NIA diagnosticadas por biopsia renal son por AINES y Antibióticos. “Gold Estándar”: Biopsia Renal. González E., Praga M.,¿Cuándo tratar con esteroides a los pacientes con nefritis intersticial aguda por fármacos?. Madrid, Nefrología 2009; 29(2). 95-98.

NIA Todas las edades Días, Semanas a meses post exposición. Síntomas inespecíficos. Náusea y vómito. Rash 15%, tronco o extremidades proximales. Fiebre 27%, Eosinofilia 23%. Triada 30 %. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial ElSevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

Enfermedad Inmunológica: Medicamentos: Antibióticos, AINES Diuréticos Infecciones: Parénquima renal Enfermedad Sistémica Enfermedad Inmunológica: LES Sjögren Sarcoidosis Cryoglobulinemia Idiopáticos Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial ElSevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

Abordaje Sospecha clínica de NIA EGO, BH, QS. Suspender fármaco Imagen Descartar Infección renal Perfil inmunológico Descartar Enfermedad Inmunológica Descartar Enfermedad Genética Biopsia Renal

NIA por Medicamentos: Es una reacción rara de idiosincrasia que ocurre en porcentaje pequeño de pacientes. No dosis dependiente Recurre al repetir la exposición al mismo medicamento. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial ElSevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

Kodner C., Kudrimori A.,” Diagnosis and Management of Acute Intersticial Nephritis”. Ameri Fam Physician. Jun 15, 2005; 63 (12), 25-39.

64 casos confirmados con biopsia renal Aliment Pharmacol Ther; 2007, 26(12): 545-53

Antibióticos Beta lactámicos cuadro más característico. Meticilina Síntomas 2-60 días. Fiebre, bimodal. Pérdida de sodio, hiperkalemia, y/o ATR distal.

NIA por medicamentos Falla renal oligúrica en 30 % de los pacientes. AINES.- se ha reportado desde 2 semanas- 18 semanas. Histología.- Lesiones tipo glomerulopatía de cambios mínimos. González E., Praga M.,¿Cuándo tratar con esteroides a los pacientes con nefritis intersticial aguda por fármacos?. Madrid, Nefrología 2009; 29(2). 95-98.

NIA por infecciones Bacterias: Estreptococos, Neumococo, Tuberculosis. Viral: Epstein Barr, CMV, Herpes virus Tipo 1. Hongos: Hitoplasmosis y Candidiasis. Otros: Toxoplasmosis, Leishmaniasis, Leptospirosis. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial ElSevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

NIA por infecciones Ocurre como resultado de infección renal directa. Pielonefritis: Causa más común de nefritis intersticial infecciosa Fiebre, Giordano, Disuria, Piuria, Bacteriruria y leucocitosis.

NIA inmune Glomerulonefritis es la manifestación renal más común de enfermedad sistémica inmunológica. LES, Sarcoidosis, Sjogren. Falla renal no oligurica + evidencia bioquímica de disfunción tubular. Biopsia renal puede revelar inmunocomplejos o depósito de complemento.

NIA idiopáticos 10-20 % con biopsia en la que no se detecta causa. Sin manifestaciones sistémicas de reacción de hipersensibilidad. Falla renal no oligúrica. Enfermedades genéticas. Enfermedad. De Barter. Enfermedad De Liddle.

Biopsia Renal Indicaciones Contraindicaciones IRA con sospecha Clínica de NIA Diátesis Hemorrágica Exposición a un fármaco potencialmente dañino Monoreno Triada típica Paciente que no coopera con el procedimiento Laboratorios sugestivos de NIA Hipertensión severa no controlable Sin mejoría clínica después del retiro del medicamento Sepsis o infección del parénquima renal. Paciente acepta procedimiento Paciente rechaza procedimiento Kodner C., Kudrimori A.,” Diagnosis and Management of Acute Intersticial Nephritis”. Ameri Fam Physician. Jun 15, 2005; 63 (12), 25-39.

Laboratorio Laboratorio Sedimento Leucocitos, Cilindros Leucocitarios, Eritrocitos. Excreción de proteínas < 1 gr/día. Defecto tubular proximal Glucosuria, Bicarbonaturia, Fosfaturia, Aminoacidosuria, ATR proximal. Defecto tubular distal Hipokalemia, pérdida de Na, ATR distal Defecto medular Pérdida de Na, defecto en la concentración urinaria Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

Laboratorio Sedimento Urinario en Falla Renal Aguda Sedimento Urinario Etiología Asociada Cilindro Eritrocitario Glomerulonefritis, Vasculitis o Trauma. Cilindro Leucocitario Pielonefritis, Necrosis Papilar. Cilindro Pigmentados Hemoglobinuria o mioglobinuria Cilindros Hialinos Necrosis Tubular Aguda Cilindros Granulosos Leucocitos Infección urinaria, Nefritis Intersticial Eosinófilos Nefritis Intersticial Cristales Urato u Oxalato Marini J., Wheeler A.,”Critical Care Medicine”, 3ª Ed, Editorial LWW, USA, Pág 477-89.

Tratamiento Medidas de Soporte Manejo de Líquidos y electrolitos Evitar depleción o sobrecarga de volumen Identificar y corregir anormalidades en los electrolitos Manejo de fiebre y síntomas sistémicos Manejo del Rash Evitar medicamentos nefrotóxicos Ajustar fármacos a función renal Kodner C., Kudrimori A.,” Diagnosis and Management of Acute Intersticial Nephritis”. Ameri Fam Physician. Jun 15, 2005; 63 (12), 25-39.

TRATAMIENTO Depende de la etiología Daño prolongado  irreversible fibrosis intersticial Factor pronóstico  áreas con infiltración. Corticoesteroides: prednisona 1mg/kg/día Ciclofosfamida: 2mg/kg/día

Tratamiento Se ha recomendado el uso de esteroides en las Nefritis intersticiales agudas sólo en aquellos pacientes en los que no se evidencia una recuperación de la función renal tras un período de observación de 7-15 días tras suspender el fármaco implicado. González E., Praga M.,¿cuándo tratar con esteroides a los pacientes con nefritis intersticial aguda por fármacos?. Madrid, Nefrología 2009; 29(2). 95-98.

NIC Patogenia: Desconocido Tóxicos, infecciones , inmunológicos, metabólicos, mecánicos. Inmunológico Complejos inmunes Anticuerpos anti membrana basal tubular Alteración de inmunidad celular Infecciones Daño tubular asociado a células presentadoras de Ag que activarían la inmunidad celular asociado por lo general a obstrucción.

NIC Daño tubular es por infiltrado mononuclear predominantemente. Partículas infecciosas o moléculas de medicamentos puede crear un reacción cruzada con antígenos renales y desencadenar una respuesta inmune. Nic ocurre como enfermedad lentamente progresiva, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en el espectro de una enfermedad sistémica.

Engrosamiento de cap. Parietales de Bowman Fibrosis extensa Atrofia de túbulos Engrosamiento de cap. Parietales de Bowman

LABORATORIOS Proteinuria Hematuria microscópica Piuria Glucosuria (25%) Orina concentrada Ácido úrico disminuido Anemia Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

TRATAMIENTO Depende de la enfermedad primaria Control de la presión arterial Desequilibrio hidroelectrolítico: acidosis metabólica, hiperuricemia, hiperfosfatemia. No esta indicado la inmunosupresión excepto Sarcoidosis.

Necrosis Tubular aguda Causa frecuente de IRA. Hipoperfusión renal o exposición a nefrotóxicos. Hipovolemia: Complicaciones quirúrgicas. Trauma. Quemaduras extensas.

Necrosis Tubular Aguda Los cambios más iniciales de la lesión tubular isquémica son la atenuación o pérdida del borde en cepillo en células tubulares proximales y, en algunos casos, vacuolización o edema citoplasmático. Nefrotoxicos: Antibióticos, antineoplásicos, retrovirales (cristaliuria). El túbulo proximal es el más afectado, con denudación de la basal y luz ocupada por múltiples detritus celulares.

Necrosis Tubular Aguda Laboratorio: Elevación de BUN y creatinina Proteinuria Cilindros hialinos / granulares Fracción de excreción de Na elevada ( >2 ) Orina hipoosmolar < 350 Na urinario > 45 mEq/L

Acidosis Tubular Renal Trastorno de la acidificación renal, varias formas dependiendo de los elementos de control de la acidez renal: Tipo 1 y 2: hereditarios o adquiridos Tipo 4: adquirido y se asocia a hipoaldosteronismo o a una respuesta menor a los mineralocorticoides. Tipo 3: forma rara con características 1 y 2, se debe a deficiencia de la anhidrasa carbónica II. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

ATR tipo 1 Nefrona distal no reduce el ph por que los túbulos colectores permiten una retrodifusión excesiva de hidrogeniones desde la luz hasta la sangre Eliminación de amoniaco insuficiente para el nivel de acidosis. No hay bicarbonaturia Acidosis crónica reduce la reabsorción tubular de Ca= Hipercalciuria renal. Cálculos renales. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

ATR tipo 2 Absorción defectuosa de HCO3 en túbulo proximal que lleva a bicarbonatuira: acidosis hipercloremica. Sx. De Fanconi: Hipopotasemia, Aminoaciduria, glucosuria, fosfaturia, uricosuria y bicarbonaturia. Se distingue de la tipo 1 por que conserva capacidad de acidificar la orina y la correción con HCO3 produce bicarbonaturia. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

ATR tipo 3 Combinación de la tipo I y II Pérdida importante de HCO3 por la orina Niveles bajos de HCO3 pH 5.3 -5.4 Incremento en la densidad ósea  fragilidad en el hueso. Dismorfismo facial. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

ATR tipo 4 ATR distal hiperpotasemica. Secreción de K e hidrogeniones por el túbulo distal es anormal: acidosis hipercloremica con hiperpotasemia Se distingue del tipo 1 por acidez de la orina pH<5.5. Se distingue del tipo 2 por que la fracción de HCO3 eliminada es < 10%. “Resistencia a la aldosterona”. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

ATR tipo 4 Hipoaldosteronismo hiporreninémico es la causa más frecuente de ATR 4, se relaciona con nefropatía diabetica. AINES, IECAS, trimetoprim, diuréticos ahorradores de K y Heparina. Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial El Sevier Saunders, USA, Págs: 373-80.

Perdida GI bicarbonato Acidosis con Anión Gap Nl Si PH urinario mínimo Dato ATR 1 ATR 2 ATR 4 Perdida GI bicarbonato Acidosis con Anión Gap Nl Si PH urinario mínimo >5.5 <5.5 5 a 6 % eliminado de HCO3 filtrado <10 >15 K sérico Bajo Alto Sx fanconi No SI Cálculos o nefrocalcinosis Eliminación diaria de acido Normal Necesidades diarias de HCO3 <4mmol/kg >4mmol/kg Variable Kasper D., Branwald E., Fauci A; Harrison Principios de Medicina Interna; 16ª Ed, McGraw Hill, México, Pag: 1640-1644.

Conclusiones NIA debe ser considerada como causa de IRA una vez descartada causa pre-post renal Considerar numerosas etiologías. El tratamiento debe ser enfocado en el retiro del agente causal y/o tratamiento de enfermedad sistémica. Considerar uso de corticoides en casos refractarios Diagnóstico oportuno!!!

Conclusiones NIC son causa relevante de insuficiencia renal crónica. Su curso clínico es de lenta evolución. Considerar múltiples causas de identificación precozmente para prevenir progresión.

Bibliografía: Greenberg A., Cheung A., Falk R. “Primer on Kidney Diseases”, Fourth Ed, Editorial ElSevier Saunders, USA, Págs: 373-80. Kasper D., Branwald E., Fauci A; “Harrison Principios de Medicina Interna”; 16ª Ed, McGraw Hill, México, Pag: 1640-1644. Guyton A., Hall J.; “Textbook of Medical Physiology”, 11ª Ed., Elsevier Science, 2006; Pág: 509-20. Marini J., Wheeler A.,”Critical Care Medicine”, 3ª Ed, Editorial LWW, USA, Pág 477-89. González E., Praga M.,¿Cuándo tratar con esteroides a los pacientes con nefritis intersticial aguda por fármacos?. Madrid, Nefrología 2009; 29(2). 95-98. Kodner C., Kudrimori A.,” Diagnosis and Management of Acute Intersticial Nephritis”. Ameri Fam Physician. Jun 15, 2005; 63 (12), 25-39.