Aspectos Clínicos de CCHNP Dr. Enrique Lastra Aras UCG, Sº Oncol. Médica H. General Yagüe

1895: Inicio estudio de la familia G (Dr. Warthin) 2008: “La costurera del Dr. Warthin no habría muerto joven de cáncer”

Criterios clínicos Prevalencia C. Patológicas y moleculares Modelos estimativos Probabilidad mutación Indicación del test genético Estrategia de estudio rentable F. Ambientales Dieta, estilo de vida Modelos estimativos riesgo cáncer Resultado, penetrancia, genes modificadores Riesgo de cáncer Asesoramiento

… Una correcta valoración debería considerar todas las variables, con múltiples escenarios posibles, a encuadrar en una entidad clínica con riesgo definido de cáncer, para ajustar las recomendaciones …

Esquema presentación Definición CCHNP, entidades, epidemiología Familias con Síndrome de Lynch Tumores del Síndrome de Lynch Relación genotipo-fenotipo Estrategia de estudio Medidas de seguimiento CCHNP Medidas de prevención CCHNP

Definición CCHNP, entidades, epidemiología 1984: Sdr. agrupamiento ca. colorrectal, útero… no poliposis, hereditario 1991: Criterios Ámsterdam I 1993: IMS, defecto MMR (lo demás, ¿qué es?) 1996: Criterios Bethesda (amplio) 1999: Criterios Ámsterdam II 2002-4: Criterios Bethesda revisados (amplio) Término difuso, profuso, obtuso y confuso

N.M. Lindor JAMA, April 27, 2005—Vol 293, No. 16

Esfuerzo clínico: Distinguir entidades, denominarlas bien, asesoramiento Esporádico (65%–85%) ¿Bethesda MSS? Familiar (10%–30%) FCC-X Síndromes raros de CCR (<0.1%) Cáncer Colorectal Hereditario No Poliposis (HNPCC) (5%) Sdr. de Lynch Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) (1%) Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996

Familias con Sdr. Lynch Herencia autosómico dominante Ca colorrectal, útero, ovario, gástrico, uréter, pelvis renal, cerebro, i. delgado, hepatobiliar, a. sebáceo, múltiples, edad temprana Adenomas: vellosos, rápida carcinogénesis Ca. colorrectal: proximal, tipo Crohn, mal dif, > spv

Alta penetrancia de cáncer colorrectal: No salto generacional H.T. Lynch,N Engl J Med 348;10 2003

Tumores del Sdr. Lynch

Tumores del Sdr. Lynch Cáncer colorrectal >adenomas, vellosos, displasia, >55% IMS (Edad media 43 a) Rápida carcinogénesis: 3 a (46 a) Colon proximal Reacción linfocitaria tipo Crohn Tumor diploide IMS y déficit prots. MMR (IHQ)

Tumores del Sdr. Lynch Cáncer colorrectal: IMS-IHQ Alta correlación: >90% MSI: 93%(MLH1-, MSH2-), 5%(MSH6-) MSS: 0,2% déficit expresión prot. Mut. MSH6 pueden dar MSS: MSH6- 15% tumores esporádicos MSI: MLH1 – (IHQ) Metilación promotor MLH1 Mutación gen BRAF V 588/600 E

Tumores del Sdr. Lynch Cáncer de endometrio Endometroide, grado 3, edad media 48 Reacc linf Crohn, mucinoso, cribiforme Spv similar a esporádicos (Boks, 2002) IMS 75%(también frec en esporádicos) Mut MSH6: >incidencia, MSS IHQ: MLH1- (15%-30% esporádicos) MSH2-/MSH6-, tb hiperplasias, joven

Tumores del Sdr. Lynch Cáncer de ovario Edad media: 10 a antes = esporádico en histología y spv IMS: 100% (también esporádicos) >prevalencia 1ªs familias y Oriente Tipo intestinal No frec infecc x H. pylori Spv 15% a 5 a IMS 80%-90% (también esporádicos) Cáncer gástrico

Tumores del Sdr. Lynch Cáncer de intestino delgado Edad media: 49 a > frec duodeno Spv 44% a 5 a y 33% a 10 a Rodríguez-Bigas MA, Cancer 1998 Edad media: 39 a 50% duodeno IMS 95%, IHQ – 89% Schulman K, Gastroenterology 2005

Tumores del Sdr. Lynch Tumor cerebral Estirpe glial: GBM, astrocitoma, oligodendroglioma Portadores mut PMS2 y MLH1 Edad de presentación variable Riesgo relativo x 6 3ª causa muerte x cáncer en CCHNP De Jong AE, Gastroenterology 2006

Tumores del Sdr. Lynch Tumores urológicos Carcinoma células transicionales Uréter y pelvis renal No vejiga ni riñón Tumores sebáceos, adenomas, epiteliomas, carcinomas, queratoacantoma Útil para dx, pero aparecen tras neo Tumores cutáneos

Relación genotipo-fenotipo Sdr. Lynch MLH1: >frec tumor colon, descritos t. cerebrales, mut codon 222 (ca colon adolescencia) Sdr. Lynch MSH2: >frec tumores extra-colónicos, lesiones cutáneas (Muir-Torre) Sdr. Lynch MSH6: Ca colon > edad (60 a), MSS, >incidencia ca endometrio Sdr. Lynch PMS2: Raro, <expresión fenotípica, descritos tumores cerebrales (Turcot) Sdr. Lynch MLH3: Raro, MSI/MSS

Relación genotipo-fenotipo Sdr. Bandipalliam o “CoLoN”: Lesiones cutáneas del Muir-Torre Manchas “café con leche” (neurofibromatosis) Cánceres gastrointestinales muy precoces T. hematológicos (leucemia/linfoma) muy precoces Mutaciones homocigóticas o bialélicas en genes MMR Gen Nf1: diana en la deficiencia reparación de bases Bandipalliam P. Fam Cancer 2005

Relación genotipo-fenotipo Familial Colorectal Ca - X Lindor NM, JAMA 2005

Relación genotipo-fenotipo Familial Colorectal Cancer - X: Menor incidencia de cáncer colorrectal Edad más avanzada No incidencia de tumores extracolónicos Etiología: Agregación casual, factores ambientales, ¿sdr. cáncer hereditario por gen desconocido? Diferente asesoramiento clínico Lindor NM, JAMA 2005

Relación genotipo-fenotipo Mutaciones epigenéticas MLH1 (infrecuente): Hipermetilación promotor MLH1 Presente en 3 líneas embrionarias (intest, leucos, epitel) Presencia tumores Lynch precoces, metacrónicos Posible transmisión a descendiente Posible eliminación en espermatogénesis del hijo Posible reversión en madre, en gametogénesis del hijo Hitchins MP, NEJM 2007

Pre-screening Estrategia estudio Screening Criterios clínicos Prevalencia C. Patológicas y moleculares Modelos estimativos Probabilidad mutación Pre-screening Indicación del test genético Estrategia de estudio rentable Screening

Selección estudio Criterios clínicos Vasen HF, Gastroenterology 1999

Selección estudio Criterios clínicos Umar A. J Natl Cancer Inst, 2004

Selección estudio Criterios clínicos Lindor NM, JAMA 2005

Selección estudio Prevalencia Criterio Clínico Nº de familias Mutación En hMLH1 En hMSH2 En hMSH6 Prevalencia De mutación Amsterdam I-II 70 19 13 3 35/70 (50%) Bethesda 27 3/27 (11%) Agregación Familiar 33 0/33 (0%) Total familias 130 22 38/130 (29%) Caldés T. et al. Hosp. Clínico Universitario San Carlos (Madrid), 2005 Prevalencia variable según estudios, población, tests genéticos (estudio MSH6, MLPA)

Selección estudio Criterios clínicos: ¿Debería figurar ca útero en Bethesda? 2 familias con mutación de 23 (con agregación sólo de ca útero): Prevalencia 8.7% Ollikainen M, JCO 2005

Selección estudio Criterios clínicos: ¿Debería figurar ca útero en Bethesda? Prevalencia

Selección estudio Criterios clínicos: ¿Debería figurar ca útero en Bethesda? Lu KH, JCO 2007

Selección estudio Criterios clínicos: ¿Debería figurar ca útero en Bethesda? Lu KH, JCO 2007

Selección estudio Criterios clínicos: ¿Debería figurar ca útero en Bethesda? Lu KH, JCO 2007

Selección estudio 1066 pacientes ca colorrectal (pob gral) Aspectos moleculares de selección 1066 pacientes ca colorrectal (pob gral) 208 MSI (19.5%) 23 mutación MMR genes (2.2%) 5/23 no cumplían criterios clínicos (AC/BG) 2/23 MSS 2/23 tenían expresión proteica por IHQ Hampel H, NEJM 2005

Selección estudio Aspectos moleculares de selección Piñol V, JAMA 2005

Selección estudio Aspectos moleculares de selección Piñol V, JAMA 2005

Selección estudio Modelos estimativos riesgo de mutación Wijnen Barnetson PREMM Balmaña MMRPRO Chen Análisis estadístico Regresión logística Teorema Bayes Población P. riesgo Cohorte con ca colon <55 Variables clínicas Nº afectos, edad, t.colon y extracol Colon dcho, metacrónico Adenoma, ca Lynch,nº, end, fam 1º-2º C col, end Fam 1º,2º moleculares No MSI IHQ Resultado Sens MSI 67% Sens IHQ 62% VPP IHQ 80% No calibrado ROC 80% >5 S94%E29% >10 85% 60% ROC 79% ROC+MSI 83%

Selección estudio Modelos estimativos: PREMM en cohorte poblacional Balmaña J, SEOM 2007

Selección estudio Modelos estimativos riesgo de mutación: MMRPRO Chen S, JAMA 2006

Selección estudio C. Bethesda, MSI, IHQ, modelos estimativos, sensibles para selección familias CCHNP en población ca colon (PRE-SCREENING) Costes económicos: consultas, personal, fungible, inventariable. Coste tiempo. La combinación de todos ellos tiene el >VPP aceptable para SCREENING CCHNP

Pre-screening Estrategia estudio Screening Criterios clínicos Prevalencia C. Patológicas y moleculares Modelos estimativos Probabilidad mutación Pre-screening Indicación del test genético Estrategia de estudio rentable Screening

Estrategia estudio Si no tumor, estudio de mut MMR genes:(-) no excluye Sdr. Lynch. Consejo según riesgo. Si Criterios Ámsterdan (AC), se puede estudiar mut MMR genes: (-) obliga a estudio molecular tumor Si no probando, asesoramiento según riesgo.

Estrategia estudio Lynch HT, J Clin Oncol 25:3534-42, 2007 1º IHQ (<coste, < complejo, puede orientar gen afecto) Déficit expresión MLH1 MSH2, MSH6, PMS2 Estimación baja Lynch Estimación alta Lynch Metilación promotor MLH1 Test mut gen BRAF Gen MSH2, MSH6, PMS2 Mut – + - Gen MLH1 Esporádico Mut - Mut + MSI MSS Probable Lynch LYNCH si AC1+ No Lynch ¿MSH6? Probable Lynch LYNCH si AC1+ LYNCH

Estrategia estudio Lynch HT, J Clin Oncol 25:3534-42, 2007 1º IHQ (<coste, < complejo, puede orientar gen afecto) Expresión prots. MSS MSI ¿MLH1? Criterios Ámsterdam Baja /estimación alta Lynch estimación ¿MSH6? Genes MMR MLH1,¿MSH2, MSH6, PMS2? Genes MMR MSH6, ¿MSH2, MLH1, PMS2? NO LYNCH - - + FCC-X si AC1+ LYNCH Probable Lynch LYNCH si AC1 +

Estrategia estudio MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Test genético MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Secuenc completa, MLPA: Evaluar riesgo ¿Interpretación de grandes delecciones? ¿Interpretación de algunas missense? No informativas, pero … “Sequence variants of uncertain significance may at least serve as intragenic markers that lend themselves well to segregation analysis within a specific family, providing valuable, if indirect, evidence of carrier status.” Lynch HT, J Clin Oncol 25:3534-42, 2007

Estudios: Segregación Splicing mRNA Frecuencia alelos (no afectos) Función proteína IHQ MSI

Asesoramiento entidades clínicas 1.- Lynch: Mutación deletérea conocida AC (Ámsterdam Criteria) 1 + MSI Prob. Lynch: AC2/estimación alta + MSI 2.- FCC-X: AC1+ MSS 3.- Agregaciones

Seguimiento Lynch/Probab. Lynch Jarvinen HJ. Gastroenterology, 1995

Seguimiento Lynch/Probab. Lynch Jarvinen HJ. Gastroenterology, 2000

Seguimiento Lynch/Probab. Lynch Dove-Edwin I. BMJ, 2005

Seguimiento Lynch/Probab. Lynch De Vos tot Nederveen Cappel WH. Dis Colon Rectum, 2002

Seguimiento Lynch/Probab. Lynch Lindor NM, JAMA, 2006

Seguimiento Lynch/Probab. Lynch Lindor NM. JAMA, 2006

Seguimiento Lynch/Probab. Lynch Realización periódica de gastroduodenoscopia si antecedentes de cáncer gástrico Realización electiva de eco/TAC de tracto digestivo superior Lindor NM. JAMA, 2006

Seguimiento Colonoscopia/5 a Inicio 40 a ó 10 a antes del dx más joven Familial colorectal cancer - X Colonoscopia/5 a Inicio 40 a ó 10 a antes del dx más joven Seguimiento según estimaciones riesgo Para ca colorrectal: similar a previo Agregación familiar cáncer American Cancer Society

Seguimiento Trastorno Límite edad inferior Prueba Intervalo CCHNP (Lynch) 20-25 años Colonoscopia 2 años 30-35 años Ex. ginecológico, eco transvaginal, gastroduodenos-copia* 1-2 años Eco abdominal, citología de orina** Agregación familiar ca. Colon sin IMS (No Lynch) 45-50 años 3-5 años * Si presenta cáncer gástrico en la familia; ** Si cáncer de vía urinaria en la familia ICG-CCHNP

Prevención Lynch/Probab. Lynch Riesgo acumulado de ca colorrectal metacrónico: 17%-45% Riesgo ca recto a 10-12 a : 11% Panproctocolectomía + IPAA valorar si primario rectal: Profilaxis vs funcionalidad Lindor NM. JAMA, 2006. Guillem JM. JCO, 2006

Prevención Joven+ tumor inicial:Colectomía subtotal mejor Lynch/Probab. Lynch Joven+ tumor inicial:Colectomía subtotal mejor > expectativa vida. Modelo matemático (de vos tot Nederveen Cappel WH. Gut, 2003) Colectomía subtotal sano 25 a vs colonoscopia, beneficio de 1.8 a en spv Baja si retraso edad Cx. Perdido si Cx al dx del tumor Modelo de decisión (Syngal S. Ann Intern Med, 1998) Spv ajustada a QoL:> colono (sanos) Lee JS. Surg, 2001 Cx en sanos sólo si no se puede o no quiere

Prevención Lynch/Probab. Lynch Schmeler KM. NEJM, 2006

Prevención Lynch/Probab. Lynch Schmeler KM. NEJM, 2006

Prevención Lynch/Probab. Lynch Lindor NM. JAMA, 2006

Conclusiones CCHNP Definición, diagnóstico y estudio correctos Clínica, aspectos moleculares y patológicos Modelos estimativos, riesgo de cáncer Estudio genético: Estrategia Medidas de seguimiento Medidas de prevención Sdr. Lynch: Manejo clínico eficiente