Novedades en el tratamiento de los linfomas no hodgkinianos SIMPOSIO EDUCACIONAL 1 Novedades en el tratamiento de los linfomas no hodgkinianos Dr. Antonio Rueda Domínguez Área de Oncología Hospital Costa del Sol Marbella

Objetivos Rituximab Radioinmunoterapia Nuevas drogas Tratamiento de mantenimiento Radioinmunoterapia Primera línea de tratamiento Nuevas drogas Bendamustina Bortezomib Lenalidomida Otras

Tratamiento de mantenimiento con rituximab en linfomas B Linfoma difuso de células grandes B Primera línea de tratamiento Habermann TM, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3121-7 Segunda línea de tratamiento Linfoma folicular Ghielmini M, et al. Blood 2004; 103: 4416-23 Hochster HS, et al. Pro ASCO 2006 Estudio PRIMA van Oers MH et al. Blood 2006; 108: 3295-301 Forstpointner R, et al. Blood 2006;108: 4003-8 Linfoma del manto Kahl BS, et al. Ann Oncol 2006; 17: 1418-23

Rituximab + CHOP cada 21 dias (maximo Mantenimiento con Rituximab* Diseño del ensayo EORTC 20981 (van Oers MH et al. Blood 2006; 108: 3295-301) R A N D O M I Z C Ó R A N D O M I Z C Ó CHOP cada 21 dias (maximo 6 ciclos) Observación RC RP Rituximab + CHOP cada 21 dias (maximo 6 ciclos) Mantenimiento con Rituximab* *375mg/m2 cada 3 meses por 2 años o hasta progresión

Supervivencia libre de progresión (EORTC 20981)

Supervivencia global (EORTC 20981)

Mantenimiento tras R-FCM (Forstpointner R, et al Mantenimiento tras R-FCM (Forstpointner R, et al. Blood 2006;108: 4003-8) R F ludarabina C iclofosfamida M itoxantrone + Rituximab F ludarabina C iclofosfamida M itoxantrone PR, CR R 4 x Rituximab (mes 3) Observación 4 x Rituximab (mes 9)

Tiempo a la progresión: linfoma folicular Mantenimiento Observación Años p=0,0346

Tiempo a la progresión: linfoma del manto Mantenimiento Observación Años p=0,0489

Diferentes esquemas de tratamiento de mantenimiento con rituximab utilizados en estudios aleatorizados Autor n Esquema de mantenimiento Ghielmini et al. 151 Una dosis cada dos meses por 4 dosis. Hainsworth et al. 114 Cuatro dosis cada 6 meses durante 2 años Hochster et al. 237 Cuatro dosis cada 6 meses Hiddemann et al. 176 Cuatro dosis a los 3 y 9 meses van Oers et al. 465 Una dosis cada 3 meses PRIMA trial. R Una dosis cada 2 meses

R-CHOP: tiempo al fallo del tratamiento según FLIPI Buske C, et al. Blood 2006; 108: 1504-8

Radioinmunoterapia en primera línea de tratamiento del linfoma folicular Anticuerpo frio Radioinmunoterapia

I131 tositumomab Resultados n= 76 pac. RO: 95% RC: 75% RCm: 80% 89% 59% Kaminski MS et al. N Engl J Med 2005; 352: 441-449

SWOG 9911: Treatment Plan 1 22 43 64 85 106 134 141 Day If PR or CR Cyclophosphamide 750 mg/m2 IV Doxorubicin 50 mg/m2 IV Vincristine 1.4 mg/m2 IV Prednisone 100 mg x 5d Trace-labeled Tositumomab Tositumomab Therapeutic PCR Day 1 22 43 64 85 106 134 141 If PR or CR CHOP #1 CHOP #2 CHOP #3 CHOP #4 CHOP #5 CHOP #6

CHOP + I131 tositumomab SG SLP 100% 80% 60% 40% 5-años Estimado Mediana de seguimiento = 5.1 años 40% 5-años Estimado Superviencia global 87% 20% Surpervivencia libre prog. 67% 0% 1 2 3 4 5 6 Años Press OW, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 4143-4149

Consolidación con Zevalin® tras inmunoquimioterapia de primera línea en linfoma folicular Semana 1 2 3 4 5 8 11 16-18* Rituximab 375 mg/m2 i.v. R-CHOP o R-CVP (q3s, 3 ciclos) Rituximab 250 mg/m2 día 1 y 8 Zevalin® 15 MBq/kg BW; *intervalo de 5 semanas Shipley DL et al. J Clin Oncol 23(16S):579s, abstr 6577 (2005)

Consolidación con Zevalin® tras R-QT 20 40 60 80 100 R-QT Zevalin® Respuestas (%) PR CR/CRu 70 31 30 66 Tasa de respuestas tras inmunoquimioterapia y tras Zevalin® Supervivencia libre de progresión 20 40 60 80 100 6 12 18 24 30 36 Supervivencia libre de progresión (%) Meses Shipley DL et al. J Clin Oncol 23(16S):579s, abstr 6577 (2005)

Ensayo fase III de consolidación con Zevalin® en primera línea de tratamiento Inicio del estudio Linfoma folicular estadio III o IV de nuevo diagnóstico Tratamiento de inducción a la remisión* Zevalin® RC RP ** Observación NR EP Sale del estudio * Inducción decidida por cada centro: (R-)CHOP, fludarabina etc. ** n=414, seguimiento actualizado en enero de 2007 Estudio iniciado por Schering AG en 2001

Bendamustina: estructura química CH3 COOH ClH2C Bendamustina Carboxylic acid N Cl P O H Ciclofosfamida Mostaza nitrogenada N NH2 Cl O OH HOCH2 Cladribina Anillo benzimidazol

Mecanismo de acción apoptosis Bendamustina Respuesta Dependiente de p53 Catástrofe mitótica Ausencia de resitencias Respuesta Resistencia o recurrencia Bendamustina Leoni et al. ASH 2004

Bendamustina + rituximab 120 Dia 1 7 8 35 36 63 64 91 92 Esquema de tratamiento Bendamustina 90 mg/m2 Día 8+9, 36+37, 64+65, 92+93 Rituximab 375 mg/m2 Día 1, 7, 35, 63, 91, 120 Rummel et al, J Clin Oncol, 2005

Bendamustina más rituximab Toxicidad por nº de ciclos (63 pacientes, 235 ciclos) OMS 0 1 2 3 4 3/4 Leucopenia 87 47 47 32 3 16 % Trombopenia 173 19 15 6 1 3 % Anemia 169 23 5 2 - 1 % Nausea/vomitos 136 102 - - - Reac. alérgicas 230 9 - - - Cardiotoxicidad 239 - - - - Neurotoxicidad 239 - - - - Alopecia 235 4 - - - Rummel et al, J Clin Oncol, 2005

B+R: eficacia Entidad n RC (%) RP (%) RG (%) Folicular 24 17 (71) 6 (25) 23 (96) L. linfocítico 17 9 (53) 8 (47) 17 (100) L. del manto 16 8 (50) 4 (25) 12 (75) L. marginal 6 4 (67) 1 (17) 5 (83) Total 63 38 (60) 19 (30) 57 (90) Rummel et al, J Clin Oncol, 2005

B+R: supervivencia libre de progresión 1.0 Supervivencia libre de progresión B+R vs tto. previo 23 meses vs 9 meses p < 0.001 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Bendamustina más Rituximab 0.2 SLP tras el tto. previo 0.1 0.0 12 24 36 48 60 meses Rummel et al, J Clin Oncol, 2005

Incluye 66 pacientes (61% LF y 18% MCL). R-Bendamustina en linfoma de bajo grado y MCL en recaída sensible a rituximab Incluye 66 pacientes (61% LF y 18% MCL). 56% habían recibido tratamiento previo con rituximab (mediana de líneas previas 1, rango 1-5). Rituximab 375 mg/m2, día 1. Bendamustina 90 mg/m2, días 2 y 3. RG 94% (41% RC). RG en MCL 92% (42% RC). Toxicidades > grado 3: Neutropenia 41%. Neutropenia febril 7%. Astenia 5%. Van der Jagt R et al. ASH 2006 (abstract 2710)

R Bendamustina más Rituximab (B-R) CHOP plus Rituximab (CHOP-R) B B-R 0 1 29 57 85 113 141 B = Bendamustin 90 mg/sqm día 1+2 29+30 57+58 85+86 113+114 141+142 R = Rituximab 375 mg/sqm día 0 29 57 85 113 141 R CHOP plus Rituximab (CHOP-R) CHOP CHOP-R CHOP-R CHOP-R CHOP-R CHOP-R R día 0 1 22 43 64 85 106 CHOP día 1 22 43 64 85 106 375 mg/sqm día 0 22 43 64 85 106 Rituximab

Bortezomib en linfoma del manto Evaluable Patients (n) Study Bortezomib Regimen Evaluable Patients (n) CR/CRu PR OR O’Connor1 (JCO 2005; ICML 2005) 1.5 mg/m2 days 1, 4, 8, 11 21-day cycle 37 13% 27% 40% Goy2 (JCO 2005) 29 21% 41% Strauss3 (JCO 2006) 1.3 mg/m2 days 1, 4, 8, 11 21-day cycle 24 4% 25% 29% Belch4 (ASH 2004) 28 43% 46% PINNACLE5 (ASCO 2006) 141 8% 26% 33% 1O’Connor et al. J Clin Oncol 2005;23:676–84 2 Goy et al. J Clin Oncol 2005;23:667–75 3Strauss et al. JCO 2006;24:2105–12 4Belch et al. Blood 2004;104:175a (Abstract 608) 5Goy et al. JCO 2006;24:425s. ASCO#7512

Estudio Pinnacle Parameter Algorithm Investigator DOR, mos 9.2 8.9 CR/CRu 13.5 15.5 TTP, mos 6.2 CR/CRu/PR 10.6 12.7 14.6 18.2 Median OS, mos* NYR 69% Estimated 1-yr survival* 94% 100% Fisher et al. JCO 2006; 24: 4867-4874

Combinaciones con bortezomib en linfoma del manto Estudio Combinación Pacientes evaluables (n) RC RP RG Blum (ASH 2006) Bortezomib + Rituximab 6 33% - Drach (ASH 2006) Bortezomib + Rituximab + Dexa (BORID) 16 19%* 56% 75% Weigert (ASH 2006) Bortezomib + Citarabina + Dexa +/- Rituximab 4 25% 100% Kahl ASCO 2007 VcR-CVAD + Rituximab de mantenimiento 19 82% 6% 88%

Bortezomib + Rituximab (Fase II) para LNH Indolente en Rec/Ref Rama A: Estándar (n=41) Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Ciclo 5 Total: 15 semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Bortezomib 1.3 mg/m2 Rituximab 375 mg/m2 Rama B: Semanal (n=40) Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Total: 15 semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Bortezomib 1.6 mg/m2 Rituximab 375 mg/m2 de Vos et al. Blood 2005;106:10a de Vos S, et al. ASH 2006 # 694

Bortezomib + Rituximab (Fase II): Conclusiones Las respuestas y el tiempo a la progresión fueron similares para las dos ramas de tratamiento. El esquema semanal de bortezomib + rituximab se toleró mejor (menos AE Gr ≥ 3) y permitió administrar una fracción más alta de la dosis intentada y una dosis acumulativa similar. Se consideró que el esquema semanal era más conveniente por ofrecer una eficacia similar con menor toxicidad que la administración dos veces en semana. Rama A vs. B Investigador Independiente Respuesta: 57% vs. 53% 46% vs. 38% TTP: 9.9 vs. 9.0 meses 5.2 vs. 9.7 meses de Vos et al. Blood 2005;106:10a ASH2006# 17

Fase III (LYM-3001): Btz + Ritux vs. Ritux en LF Rec/Ref Arm A Bortezomib 1.6 mg/m2 days 1, 8, 15, 22 for five 35-day cycles Rituximab 375 mg/m2 days 1, 8, 15, 22 of cycle 1 and day 1 of cycles 2-5 (8 doses) RANDOMIZE Arm B Rituximab 375 mg/m2 days 1, 8, 15, 22 of cycle 1 and day 1 of cycles 2-5 (8 doses) Objetivo= 670 pacientes. Estratificación por: FLIPI, exposición previa a rituximab, tiempo desde el último tratamiento (≤ or > 1 año) y localización geográfica. Objetivo primario: superviencia libre de progresión.

Vasculitis cutánea por bortezomib No Rash Rash Respuesta*, n 38 19 No Respuesta, n 76 7 % Respuesta 33% 73% Gerecitano et al. BJH 2006; 134: 391-398

Lenalidomida O H N Talidomida Lenalidomida 2 Talidomida Lenalidomida Inmunomodulador más potente que la talidomida. Diferente espectro de efectos secundarios: Bajo o nulo potencial de neuropatía o sedación, menos estreñimiento. Más toxicidad hematológica (moderada). Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22; Marriott JB, et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3:181-6. Rajkumar S, Kumar SV. Eur J Cancer. 2006;42:1612-22. Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:3212-4.

Lenalidomida: mecanismo de acción en LNH Acción inmunomoduladora: Activa la inmunidad celular Th-1. Aumenta la citotoxicidad de las células NK. Aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Inhibe la función de las células T reguladoras. Efecto antiproliferativo: A través de la vía Akt. Acción antiangiogénica: Actúa en el microambiente tumoral Disminuye la migración de las células endoteliales.

NHL-002: Lenalidomide Efficacy Assessment in Relapsed/Refractory Aggressive NHL* Histology n CRu PR RR SD TCR Aggressive 32 4 9 41% 6 59% DLBCL 15 3 1 27% 53% Mantle 12 50% 58% Follicular 67% Transformed 2 100% Median PFS is ongoing (days): CRu > 229; PR > 117; SD > 107; PD = 51 Weirnik, et al. ASH 2006

Lenalidomide 25mg PO QD on Days 1-21 q 28 days NHL-003: A Phase II, Single Arm Study of Patients with Relapsed or Refractory Aggressive NHL Treated with Lenalidomide Inclusion Criteria Biopsy Proven Aggressive NHL Relapsed or Refractory to previous treatment > 1 Combination Chemo Regimen Relapse after ASCT eligible Must Have Disease > 2 cm in diameter Response Endpoints Response Rate (Primary) Tumor Control Rate Duration of Response TTP and PFS Safety Lenalidomide 25mg PO QD on Days 1-21 q 28 days Enrollment N=128 PD or Toxicity

Conclusiones La administración de mantenimiento con rituximab tras el segundo tratamiento de inducción aumenta la supervivencia en pacientes con linfoma folicular. El tratamiento de consolidación con Zevalin® puede ser una opción en el tratamiento de primera línea del linfoma folicular. La combinación de Bendamustina más Rituximab es la inmunoquimioterapia más prometedora en el tratamiento de los linfomas B indolentes. Bortezomib es una alternativa terapeútica para el linfoma del manto recidivado. Hay que estar pendientes y participar en el desarrollo de lenalidomida en el tratamiento de los linfomas no Hodgkin.