CASO CLÍNICO Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez Instituto de Medicina Tropical “Alexander von Humboldt” Universidad Peruana Cayetano Heredia

Historia Paciente varón de 38 años de edad diagnosticado con TBC pulmonar en Marzo 2002 Diagnóstico basado en TAC tórax que mostró una infiltración nodular típica del pulmón derecho y, cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis post-broncofibroscopía Recibió tratamiento con cuatro drogas como sigue: Isoniazida (300 mg/día), Rifampicina (600 mg/día), Pirazinamida (2gr/día) y Etambutol (1.6 gr/día) durante 8 semanas, luego Isoniazida (300 mg/día) y Rifampicina (600 mg /día) A la 7ma semana de tratamiento desarrolló opacidad e infiltración pleural del pulmón derecho

Historia Se llevó a cabo una biopsia pleural diagnosticándose Linfoma de Burkitt por criterios morfológicos e inmunohistoquímicos El paciente era además VIH positivo con conteo celular CD4=160 céls/mL; 11% de linfocitos totales; índice CD4/CD8=0.2 y carga viral de VIH-RNA=270,000 copias/mL Por estas razones es derivado a un Instituto especializado en Julio del 2002 Se realiza screening para CMV, Toxoplasma, hepatitis A, B y C con resultados negativos Se evidencia un incremento de LDH (366 U/L) y de gamaglobulinas (35.6%) Los procedimientos de estadiaje comprobaron extensión del linfoma de Burkitt a nivel mediastinal, pleural y de orofaringe (estadío III-B Ann Arbor)

TAC de tórax en el momento de diagnóstico de Linfoma TAC de tórax en el momento de diagnóstico de Linfoma. Se observa disminución de la infiltración nodular luego de tto tuberculostático y una infiltración pleural homogénea del pulmón derecho, el cual muestra la manifestación pleural del linfoma de Burkitt

Evolución En Julio del 2002, se inicia quimioterapia (QT) de corto tiempo la cual fue adaptada en base a recomendaciones de un grupo de estudio multicéntrico en Alemania, para el tratamiento de leucemia linfática adulta (LLA) Sin embargo, debido a la preocupación de toxicidades acumulativas, el primer ciclo fue administrado sin Metotrexate Se continuó con el tratamiento tuberculostático durante la quimioterapia Luego del segundo curso (block B), se inició TARGA con AZT (300 mg bid), 3TC (150 mg bid) y Efavirenz (600 mg qd). En Noviembre del 2002, se cambió AZT por Tenofovir (300 mg qd) Durante los dos primeros ciclos de quimioterapia intensiva, el paciente experimentó emesis (grado III), mucositis (grado IV) y neutropenia febril, recibiendo tratamiento específico y antimicrobianos de amplio espectro A lo largo de los siguientes cursos de QT, no desarrolló mayores efectos adversos

Evolución En Diciembre del 2002, la TAC mostró remisión completa de las manifestaciones del linfoma de Burkitt así como de la infiltración tuberculosa El cultivo de BK en esputo y orina fue negativo (3 veces) El conteo celular CD4 fue de 290 céls/mL (12% de linfocitos totales, índice CD4/CD8=0.2) y la carga viral VIH-RNA <50 copias/mL Debido a esta excelente respuesta, se decidió suspender la QT luego del 5to ciclo (de los 6 programados) como una leve modificación del protocolo de tratamiento El tratamiento de TB fue suspendido en Febrero del 2003 Luego del último curso de QT, el paciente permaneció en remisión completa En Diciembre del 2003 el CD4 fue 230 céls/mL (16% de linfocitos totales, índice CD4/CD8=0.3) y la carga viral VIH-RNA <50 copias/mL

Evolución El protocolo de QT consistía en una fase de pre-tto y luego 06 ciclos de 5 días administrados en 02 bloques (cada uno administrado a intervalos de 3 semanas), como sigue: Pre-tto: Vincristina y Prednisona Block A: Día 1: Vincristina 2mg EV; Metotrexate 250 mg/m2 durante 30 min luego 1,250 mg/m2 por 23.5 hrs (días 1-5); Ifosfamida 800 mg/m2 EV, Dexametasona 10 mg/m2; Metotrexate intratecal 15 mg; Ara-C intratecal 40 mg; Dexametasona 4mg intratecal (dias 4-5); Teninosido 100 mg/m2 EV y Ara-C 150 mg/m2 Block B: Día 1: Vincristina 2 mg EV; Metotrexate 250 mg/m2 durante 30 min luego 1,250 mg/m2 por 23.5 hrs (días 1-5); Ciclofosfamida 200 mg/m2 EV; Dexametasona 10 mg/m2 (dias 1 y 5); Metotrexate intratecal 15 mg; Ara-C intratecal 40 mg; Dexametasona 4mg intratecal (dias 4-5); Adrianmicina 25 mg/m2 EV

Discusión El linfoma de Burkitt representa el 25% a 40% de los linfomas asociados a VIH En la era TARGA no se ha observado una disminución en su incidencia, en comparación a otros subtipos de linfoma La razón para esta aparente inefectividad de TARGA, aún no ha sido identificada Se ha establecido que el linfoma Burkitt se asocia a inmunocompetencia preservada, algo que podría observarse en pacientes VIH bajo TARGA Sin embargo, no existe evidencia que soporte esta hipótesis El pronóstico para pacientes VIH no es bueno con índices de remisión de 40%-50% y una sobrevida promedio de solo 4-8 meses Antes de la era TARGA, el pronóstico de pacientes con linfoma asociado a SIDA (LAS), no mejoraba con la aplicación ya sea de quimioterapia agresiva o de baja dosis Con la llegada de TARGA, y de acuerdo a la mejoría del sistema inmunológico, este concepto ha cambiado

Discusión Mientras existe un número cada vez más alto de pacientes con LAS exitosamente tratados con quimioterapias estándares, tal como Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicin, Oncovin, Prednisona (CHOP), existe poca experiencia con protocolos más agresivos La experiencia previa muestra índices de respuesta muy pobres en pacientes con linfoma de Burkitt asociado a VIH, tratados con CHOP Debido a la agresividad del linfoma en nuestro paciente, se escogió un régimen intensivo, pese a que la situación se veía aún más complicada por la presencia concomitante de TBC El uso adicional de TARGA durante la quimioterapia intensiva crea problemas, tales como toxicidad acumulativa e interacciones farmacocinéticas que pueden comprometer tanto al linfoma como el control a largo plazo del VIH Little et al., promueven la descontinuación de TARGA durante el período de quimioterapia para disminuír el riesgo potencial de interacciones farmacológicas adversas (Blood 2003; 101: 4653–4659)

Discusión Sin embargo, Sparano et al., compararon pacientes con linfoma asociado a VIH tratados con infusión de Ciclofosfamida, Doxorubicin y Etopósido (CDE) junto a TARGA versus CDE sin TARGA concomitante. Se observó que en los pacientes en TARGA hubo menor toxicidad y mejor supervivencia en comparación al grupo sin TARGA, aunque los índices de respuesta fueron muy similares en ambos grupos (J Clin Oncol 2004;22:1491–1500) El tratamiento de la co-infección VIH-TBC causa dificultad adicional, tales como la gran cantidad de cápsulas y tabletas, problemas de adherencia, respuesta paradójica, toxicicidad acumulativa e interacción de drogas Cuando comenzar TARGA en pacientes con TBC, resulta de un balance entre las toxicidades potenciales superpuestas, las interacciones y posible reconstitución inmunológica versus el riesgo de mayor supresión inmunológica y aumento de la morbimortalidad

Discusión Las guías disponibles recomiendan que un paciente con CD4 >200 céls/mL en tratamiento anti-TB, debería esperar hasta completar su tratamiento antes de iniciar TARGA Para pacientes con CD4 entre 100-200 céls/mL se recomienda diferir el inicio de TARGA hasta el término de la fase intensiva de tratamiento anti-TB (es decir, luego de los dos primeros meses) Tener en cuenta que se debe monitorizar el nivel de CD4 de forma regular cada 6-8 semanas. Si el conteo cae, considerar que el paciente puede iniciar TARGA Para pacientes con CD4 <100 céls/mL no existen datos suficientes como para recomendar el inicio inmediato o diferir TARGA. En esta situación se recomienda que los pacientes, sean incluídos en estudios clínicos que se encuentren estudiando este problema. Si esto no es posible, los pacientes deberían comenzar TARGA tan pronto como sea práctico, post-inicio del tratamiento anti-TB (HIV Medicine 2005;6 (S2):62-83)

Conclusiones El presente caso ilustra que la quimioterapia intensiva puede ser viable y exitosa en pacientes VIH con Linfoma No Hodgkin, aún en presencia de una infección oportunista como Tuberculosis Es muy importante considerar las recomendaciones vigentes a cerca del inicio de TARGA en circunstancias complicadas como el caso presentado En nuestro caso, se inició TARGA luego de la fase intensiva de tratamiento anti-TB y durante la administración del esquema de quimioterapia Respecto a TARGA, se mantuvo el tratamiento de Efavirenz (pese a su conocida interacción con Rifampicina) y se cambió el uso de AZT por Tenofovir (en los casos de Linfoma asociado a SIDA, el efecto mielosupresor de AZT empeoraría el efecto mielotóxico de la quimioterapia) No conocemos el curso clínico a largo plazo del caso presentado, lo cual invita al análisis prospectivo de poblaciones semejantes para establecer recomendaciones con clara evidencia Sin embargo, es indiscutible que aquellas terapias hasta hace poco consideradas imposibles en pacientes con enfermedad avanzada, pueden ser realmente exitosas