Sesión de controversias 4 ¿Quimioterapia intraperitoneal en cáncer de ovario avanzado tras citorreducción óptima? En contra Dr César Mendiola Fernández Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid Miercoles 3/10/07, 17:35-18:35 (18:00-18:15) Centro de Convenciones Norte (IFEMA), Madrid

Qt. Intraperitoneal en E III con cirugía óptima Estudio Tiempo hasta PRG(m) SG(m) Intergrupo (EIII, t.r. <2 cm). Alberts 1996 CTX 600 mg/m2 + CDDP 100 mg/m2 IV --- 41 Vs RR 0.76; p=0.02 CTX 600 mg/m2 + CDDP 100 mg/m2 IP --- 49 GOG 114 (EIII, t.r. < 1 cm). Markman 2001 PTX 135 mg/m2/24h IV + CDDP 75 mg/m2 IV 22 52 Vs p=0.01 p=0.05 CBDCA AUC 9 x 2 IV PTX 135 mg/m2/24 h IV + CDDP 100 mg/m2 IP 28 63 GOG 172 (EIII, t.r. < 1 cm). Armstrong 2006 PTX 135 mg/m2/24h IV + CDDP 75 mg/m2 IV 18.3 49.7 Vs p=0.05 p=0.03 PTX 135 mg/m2 en 24 h IV d 1º CDDP 100 mg/m2 IP d 2º PTX 60 mg/m2 IP d 8º 23.8 65.6

Dudas en la interpretación de los resultados del estudio GOG-172 La intensidad de dosis del esquema IP es superior a la del esquema IV (paclitaxel 63 mg/m2/s vs 45 mg/m2/s; cisplatino 33,3 mg/m2/s vs 25 mg/m2/s). El tratamiento estándar actual es paclitaxel 175 mg/m2 en 3h. y carboplatino AUC 5-6-7.5, ambos vía IV,que es menos tóxico y tan eficaz o más que paclitaxel-cisplatino IV.

Dudas en la interpretación de los resultados del estudio GOG-172 429 pacientes incluidas y randomizadas415 evaluables y 14 no evaluables/ineligibles: 5 Qt IV y 9 Qt IP. Con mediana de seguimiento de 48,2 m en el grupo de tto. IV (210 pac.) y 52,6 m en el de IP (205 pac.): 4. La diferencia en supervivencia libre de progresión no es estadisticamente significativa, 45 vs 56 pacientes vivas sin recidiva. RR 0.80 (0.64-1.00); p=0.05 Recaidafallecimiento; la diferencia en supervivencia global se puede anular con el paso del tiempo. 5. 127 pacientes habían fallecido en el grupo de Qt IV y 101 en el grupo de Qt IP. RR 0.75 (0.58 - 0.97); P=0.03 Pérdida de seguimiento en 16 pacientes: 5 de Qt IV y en 11 de Qt IP. 6. El incremento en supervivencia para el tratamiento intraperitoneal ha podido ser influido por los tratamientos de 2ª línea.

Dudas en la interpretación de los resultados del estudio GOG-172 Variable Mediana (m) Nº eventos Riesgo relativo (IC 95%) P IV IP IV IP SLP 18.3 23.8 165 149 0.80(0.64-1.00) 0.05 Macro. 15.4 18.3 115 105 0.81(0.62-1.05) 0.97 Micro. 35.2 37.6 50 44 0.80(0.54-1.21) SG 49.7 65.6 127 101 0.75(0.58-0.97) 0.03 Macro. 39.1 52.6 95 77 0.77(0.57-1.04) 0.72 Micro. 78.2 NA 32 24 0.69(0.41-1.17) Armstrong DK et al. N Engl J Med 2006; 354:34-43

Bases del tratamiento Qt. IP “Mayores concentraciones de fármaco en relación con el tumor”. -Fracaso de los esquemas con mayor intensidad de dosis en 1ª línea. Thigpen T. J Clin Oncol 1997;15:1291. Ledermann JA, et al. Proc. ASCO 2005, abstr 5006. -Fracaso de los esquemas de dosis altas de quimioterapia y autotransplante de células madres, como consolidación. Cure H, et al. Proc. ASCO 2004, abstr 5006. “Acción directa de los fármacos sobre las primeras capas celulares”. -Aparición frecuente de recidivas fuera de la cavidad peritoneal: ganglionares retroperitoneales, inguinales, pleurales, etc -Ausencia de tratamientos farmacológicos eficaces por contacto directo, en otros procesos neoplásicos.

¿Incrementa la supervivencia respecto al tratamiento estándar IV? Comparación de eficacia de QT IP frente a QT IV estándar, en estadios III con cirugía óptima (t.r. <1 cm): Estudio (autor) Tratamiento Mediana SG (meses) GOG-172 (Armstrong 2006) Paclitaxel-cisplatino IV 49,7 m GOG-172 (Armstrong 2006) Paclitaxel IV-cisplatino IP 65,6 m -paclitaxel IP GOG-158 (Ozols 2003) Paclitaxel-carboplatino IV 57,4 m (Ozols RF, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3194-200)

¿Incrementa la supervivencia respecto al tratamiento estandar IV? Comparación de eficacia de QT IP frente a QT IV estándar, en estadios III con cirugía óptima (t.r. < 1 cm): Estudio (autor) Tratamiento Mediana SG (meses) GOG-172 (Armstrong 2006) Paclitaxel-cisplatino IV 49,7 m GOG-172 (Armstrong 2006) Paclitaxel IV-cisplatino IP 65,6 m -paclitaxel IP AGO (du Bois 2003) Paclitaxel-carboplatino IV 59,5 m AGO-GINECO (du Bois 2006) Paclitaxel-carboplatino IV 57,0 m AGO-GINECO (Pfisterer 2005)Paclitaxel-carboplatino IV 56,5 m AGO-OVAR-3, du Bois A, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1320-30 AGO-OVAR-5, du Bois A, et al. J Clin Oncol 2006;24:1127-35 AGO-OVAR-7, Pfisterer J, et al. Proc ASCO 2005;23:456s (abstr 5007)

Toxicidad excesiva de la Qt. IP Toxicidad G3-4 Qt. IP Qt. IV “P” -Pacientes 201 210 -Leucopenia 152 (76%) 134 (64%) <0.001 -Tox. Gastrointestinal 92 (46%) 51 (24%) <0.001 -Cansancio 36 (18%) 9 (4%) <0.001 -Anomalias metabólicas 55 (27%) 15 (7%) <0.001 -Dolor abdominal 23 (11%) 3 (1%) <0.001 Armstrong DK, et al. N Engl J Med 2006; 354:34-43

Toxicidad excesiva de la Qt. IP Toxicidad G3-4 Qt. IP Qt. IV “P” -Pacientes 201 210 -Plaquetopenia (< 25.000) 24 (12%) 8 (4%) 0.002 -Renal o GU 14 (7%) 5 (2%) 0.03 -Neurológicas 39 (19%) 18 (9%) 0.001 -Fiebre 19 (9%) 8 (4%) 0.02 -Infección 33 (16%) 12 (6%) 0.001 Armstrong DK, et al. N Engl J Med 2006; 354:34-43

Toxicidad excesiva de la Qt. IP en GOG-172 Número de ciclos de QT IP realizados / n=205 pac. Nº ciclos IP Nº pacientes % pacientes 0 16 8 1 38 19 2 30 15 3 14 7 4 10 5 5 11 5 Recibieron menos de 6 ciclos QT IP, 119 pac = 58% Completaron los 6 ciclos de QT IP, 86 pac = 42% (83%IV) 84 pacientes completaron los 6 ciclos con Qt. IV: 47 con paclitaxel-cisplatino y 37 con paclitaxel-carboplatino. Si no toleraban Qt IPIV; si no toleraban cisplatinocarboplatino

Calidad de vida (GOG-172) La calidad de vida de las pacientes con Qt. IP era peor antes del ciclo 4º y al finalizar la quimioterapia, y solo se igualaba en ambos brazos al año de finalizar la Qt. La neurotoxicidad seguía siendo mayor, al año de finalizar el tratamiento, en el grupo de Qt. IP.

Requisitos para implantar la Qt. IP Hospital con todos los Servicios. Servicio de Oncología Médica amplio. Protocolos escritos y accesibles de las distintas fases del tratamiento y del manejo de las complicaciones. Planta de internación con personal suficiente y entrenado, o bien Hospital de Día, abierto mañana y tarde, con personal suficiente y entrenado. Oncólogo Médico de guardia y Ginecólogo de guardia. Tratamiento no generalizable y limitado solo a grandes Centros.

Quimioterapia intraperitoneal en E. III óptimo: un debate marginal 35% estadios I-II 65% estadios III-IV 10% estadios III con cirugía óptima 35% estadios III con cirugía sub-óptima 20% estadios IV *De 30 pacientes nuevas/año en hospital de 3º nivel: 3 pacientes E III óptimo x 50% idóneas para tratamiento de Qt. IP1,5 pac/año para Qt. IP. *En hospitales sin esta técnica: “n” pac/año E III óptimo x 50% idóneas x 50% desplazables. Todas las pacientes de ese año, y las recidivadas de otros años, necesitan mejores tratamientos.

Quimioterapia intraperitoneal en E. III óptimo: un debate marginal Paclitaxel-carboplatino: 80% curaciones en E I-II y 20% en III-IV. Nuevos tratamientos que mejoren los resultados: Antiangiogénicos: bevacizumab, VEGF-Trap (ASCO 2007, abstr 5508), etc Inhibidores de la tirosin-kinasa/multidianas: sunitinib, sorafenib (ASCO 2007, abstr 5519), lapatinib, pazopanib (ASCO 2007, abstr 5561), imatinib, etc Anticuerpos monoclonales: bevacizumab, oregovomab, catumaxomab IP (ASCO 2007, abstr 5520), pertuzumab (ASCO 2007, abstr 5507), velociximab, etc Nuevas dianas: belinostat (inhibidor HDAC), bortezomib (inhibición del proteosoma) (ASCO 2007, abstr 5558), ku (inhibidor de la enzima PARP) (ASCO 2007, abstr 3529), etc Inmunoterapia: células dendríticas autólogas estimuladas con MUC-1 (ASCO 2007, abstr 5515), etc

¿Quimioterapia intraperitoneal en cáncer de ovario avanzado tras citorreducción óptima? En contra, por: Tratamiento no tolerado por más del 50% de las pacientes. 2. Toxicidad sistémica mayor, además de la complicaciones abdominales por el cateter y la Qt. IP. 3. Deteriora la calidad de vida de las pacientes durante un periodo prolongado de tiempo. 4. Eficacia similar con paclitaxel-carboplatino IV. 5 Tratamiento complejo y, por tanto, limitado a un grupo reducido de hospitales. 5. 6. Tratamiento limitado a un grupo muy reducido de pacientes idóneas. 7. Las modificaciones del GOG-172 (< dósis de cisplatino IP, carboplatino por cis…), deben de demostrar su superioridad sobre paclitaxel-carboplatino IV. 8. Necesidad de nuevos tratamientos que mejoren los resultados actuales de todas las pacientes con cáncer de ovario, principalmente en estadios avanzados.