Estudio fase IV randomizado de Irinotecán (CPT–11) en combinación con 5–Fluorouracilo semanal (TTD) frente a CPT–11 en combinación con 5–FU y Ácido Folínico bisemanal como quimioterapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

FOLFIRI / AIO Douillard 2000 Introducción IFL Saltz 2000 n = 231 FOLFIRI / AIO Douillard 2000 n = 198 Respuestas Objetivas (%) 39 35 Tiempo a la Progresión Mediana (meses) 7 6,7 Supervivencia Global 14,8 17,4 E. Aranda, et al. Ann Oncol 15: 559–567, 2004

Esquema del Estudio Pacientes con Cáncer Colorrectal metastásico TTD: CPT-11: 80 mg/m2 i.v. + 5-FU: 2250 mg/m2 IC- 48 h, semanales X 6 sem De Gramont: CPT-11: 180 mg/m2 i.v. + AF: 200 mg/m2 i.v. x 2 + 5-FU: 400 mg/m2 en bolo i.v x 2 + 5-FU: 600 mg/m2 IC - 22 h x 2, cada 2 semanas X 6 sem Pacientes con Cáncer Colorrectal metastásico Sin Quimiot previa Objetivo principal - Comparar la tasa de respuesta (RECIST) Objetivos secundarios Perfil de seguridad en ambos brazos Supervivencia libre de progresión - Tiempo hasta el fracaso del tratamiento - Supervivencia global A n = 345 RO: 38 +/- 15 % Diferencia en SLP 3 meses

Reclutamiento PERIODO DE RECLUTAMIENTO: oct 2001/ oct 2005 Hospital Investigadores Pacientes Complejo Hosp. Juan Canalejo Marítimo de Oza Dr. Manuel Valladares 46 ICO. Hospital Duran i Reinals Dra. Mercedes Mtnez Villacampa 43 Hospital Regional Universitario Carlos Haya Dr. Manuel Benavides 39 Hospital General Universitario de Alicante Dr. Bartomeu Massutí 37 Hospital Universitario Reina Sofía Dr. Enrique Aranda Hospital Santa Creu i Sant Pau Dr. Eugenio Marcuello 34 Complejo Hospitalario de Pontevedra Dr. Manuel Constenla 18 Fundación Hospital Alcorcón Dr. Juan Carlos Cámara Hospital General Universitario de Elche Dr. Alfredo Carrato 16 Complejo Hospitalario de Jaén Dr. Pedro Sánchez 13 Hospital Universitario de Canarias Dr. Marta Llanos 10 Hospital Universitario Dr. Peset Dr. Daniel Almenar Hospital Universitario Clínico San Carlos Dr. Javier Sastre 7 Hospital de Sagunto Dr. Antonio Galán 6 Hospital Ramón y Cajal Dr. José Luis García López 4 Instituto Oncológico Dra. Arantxa Etxeberria Instituto de Oncología Corachán Dra. Teresa Checa 3 Hospital de Mérida Dra. Fuensanta Aranda 2 TOTAL   347 PERIODO DE RECLUTAMIENTO: oct 2001/ oct 2005

Características de los pacientes   CPT-11+5FULV De Gramont (173) CPT-11+5FUIC TTD (173) Parámetro No. de Pacientes % Sexo Hombre 110 64 Mujer 63 36 Edad, Años Media Rango 29-75 28-75 ECOG 86 50 88 51 1 79 45 74 43 2 8 5 11 6 Localización tumoral Colon 130 75 113 65 Recto 41 24 54 31 Ambos - 3 No especificado Órganos afectados Hígado 121 70 133 77 Pulmón 53 55 32 Nódulos linfáticos 39 23 14 Abdomen 35 20 21 12 Otro 18 10 Nº de órganos afectados 103 60 116 67 > 2 40 57 33 Quimioterapia previa Radioterapia 13 Cirugía 153 Quimioterapia adyuvante 38 22 37

Número de ciclos e intensidad relativa de dosis   CPT-11+5FULV De Gramont (173) CPT-11+5FUIC TTD (173) Nº de ciclos Total 847 810 Media por paciente 5 4 Rango 1-24 1-21 Intensidad relativa de dosis (%) Irinotecan 89 83 Fluorouracilo

Objetivo Principal: Tasa de Respuesta   CPT-11+5FULV De Gramont CPT-11+5FUIC TTD RECIST Nº de Pacientes % RC 15 9 RP 83 48 73 42 EE 44 25 49 28 PE 21 12 11 6 No Ev. 10 Total 173 100 POBLACIÓN ITT

Objetivo Principal: Tasa de Respuesta % IC 95% CONTROL DE LA ENFERMEDAD RC+RP+NC RESPUESTA OBJETIVA RC+RP 142 98 82.08 56.65 [ 75.54; 87.49] [ 48.91; 64.15] 137 88 79.19 50.87 [ 72.37; 84.98] [ 43.17; 58.53] CPT-11+5FULV CPT-11+5FUIC De Gramont TTD POBLACIÓN ITT No existieron diferencias significativas

Perfil de Seguridad: Toxicidad   CPT-11+5FULV De Gramont CPT-11+5FUIC TTD (n=173) (n=170) 1/2 3/4 P (grado 3/4) Hematológica (%) Trombopenia Anemia Leucopenia 11 44 24 1 2 4 7 55 25 NS Neutropenia 22 27 31 9 <0.00001 Neutropenia febril - 3 No hematológica (%) Diarrea 54 21 47 42 Naúseas 50 59 Vómitos 40 8 Dolor abdominal 33 6 41 Astenia/fatiga 10 18 Anorexia 26 39 Estomatitis 38 Infección (sin neutropenia) 28 30

Supervivencia Libre de Progresión

Tiempo hasta el fracaso del Tratamiento

Supervivencia Global

Duración de la Respuesta

Conclusiones La tasa de respuesta de Irinotecan y 5-Fu semanales, según esquema TTD es similar a la obtenida con FOLFIRI (de Gramont / Douillard) No existen diferencias en SLP, TFT, SG ni en la duración de la respuesta La toxicidad de ambos esquemas es manejable y predecible. Difieren en cuanto a la frecuencia de Diarrea y Neutropenia grados 3 y 4