Farmacocinética clínica: experiencias, actualización y perspectivas. Antibióticos Paulo Cáceres Guido Noviembre 2012

En los Estudios Clínicos se incluyen pacientes sólo si: los efectos farmacológicos ó los riesgos son inaceptables para voluntarios sanos Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Alta variabilidad farmacocinética intra - interindividual Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

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EDAD (neonatos, infantes, niños, ancianos) FACTORES “Fisiológicos” QUE PUEDEN ALTERAR PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE UNA DROGA EDAD (neonatos, infantes, niños, ancianos) FUNCIÓN RENAL (clearance de creatinina) FUNCIÓN HEPÁTICA (metabolismo) MEDICACIÓN CONCOMITANTE ADMINISTRACIÓN (alimentos, horario) FACTORES “NO Fisiológicos” QUE PUEDEN ALTERAR EL COMPORTAMIENTO CINÉTICO APARENTE DE UNA DROGA DOSIS REAL RECIBIDA (fraccionado) TIEMPO DE INFUSIÓN (IV) TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA (p y v) METODOLOGÍA DE CUANTIFICACIÓN y ANÁLISIS DE DATOS Modificado de Jelliffe RW et al. Nonpharmacokinetic Clinical Factors Affecting Aminoglycoside Therapeutic Precision. Drug. Invest. 4(11):20-29, 1992. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

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Casi 1: paciente Neo Vancomicina Paciente: HLM, masculino EG: 26 semanas ; RNPT – PAEG; Peso al Nacimiento: 0.78 kg Peso a la Internación: 0.97 kg Al momento de valle Peso: 1.05 kg y Talla: 36.5 cm Patología: Endocarditis de válvula nativa, Staphylococcus aureus Meticilino Resistente Coagulasa Negativo Valle: 18/enero: 8.94 mcg/ml Valle: 23/enero: 9.45 mcg/ml Creat. sérica: 12: 0.88 mg/dl 17: 0.97 mg/dl 18: 0.97 mg/dl 23: 0.97 mg/dl Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 1 - continuación Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 1 - continuación Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 1 - continuación Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 1 - continuación Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 1 - continuación Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Valle deseable, más adecuado para este caso: cercano a 15 mcg/ml Caso 1 - continuación Valle deseable, más adecuado para este caso: cercano a 15 mcg/ml Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 1 - continuación Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 1 - continuación Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

(concentración “simil valle”) 16 hs post dosis: 17.16 mcg/ml Caso 1 - continuación CONTROL: (concentración “simil valle”) 16 hs post dosis: 17.16 mcg/ml Creatinina plasmatica: 0.95 mg/dl Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 2 Paciente de 2 meses de EP y 3 kg de peso Dx: Anomalía Total del Retorno Venoso Internado en UCI Garrahan para corrección de ATRV Insuficiencia Renal Cultivo + de Catéter y Sangre Periférica (Acinetobacter y Flavobacterium) Grave estado general Derrame pleural quiloso bilateral. Afebril ARM Hemodinamicamente labil, parcialmente compensado. Medicación concomitante: Midazolam Fentanilo Cloruro de Ca Cloruro de K Digoxina Furosemida Hidroclorotiazida Espironolactona Sildenafil Dobutamina Ciprofloxacina Amikacina Evolución de la Creatinina plasmática: 2.07  1.60  0.9 mg/dl Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

HISTORIA farmacoterapéutica en relación al Aminoglucósido Caso 2 - continuación HISTORIA farmacoterapéutica en relación al Aminoglucósido día 0: HMCultivo positivo; días 1 a 4: 15 mg/kg/día c/12hs. día 4: HMCultivo positivo; día 4: consulta y dosaje (urgente): 2 hs post (comienzo) infusión; día 4: ajuste provisorio: dosis: 30 mg/kg/día c/12hs. día 5: pico (10) y valle (4): se ajusta a 40 mg/kg/día c/12hs. días 6 a 14: se mantiene dosis; día 11: HMCultivo negativo; día 14: pico (28) y valle (13): se ajusta a 40 mg/kg/día c/24hs. días 14 a 21: mantiene dosis. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 2 - continuación Pregunta 1 ¿Resulta adecuada la solicitud de un dosaje de amikacina 2 hs post comienzo de administración? ¿Por qué? A – Si, porque esta concentración ha sido producto de la necesidad clínica circunstancial, y los dosajes que se evalúan son los que pueden extraerse. B – Si, porque es un tiempo (C2) que nos asegura que estaremos evaluando una adecuada relación entre máxima eficacia y menores efectos adversos. C – No, porque no es un tiempo a través del cual podamos encontrar relación con algún parámetro cinético que nos indique algo clínicamente útil. D – Si, porque a las 2 hs el fármaco ya está totalmente distribuido, y así podemos deducir, si la Concentración fuera suficientemente baja, que no habrá ef.advers. E – No, porque al no estar aún en fase de eliminación, no podemos saber si el efecto terapéutico será adecuado. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 2 - continuación Pregunta 2 ¿Por qué se prefirió un esquema con una frecuencia c/24 hs en lugar de uno c/8 hs? A – Porque una menor frecuencia (c/24) nos asegura mayor eficacia y menores efectos adversos. B – Porque una mayor frecuencia (c/8) podría incrementar la interacción con otros fármacos concomitantes. C – Porque una frecuencia c/24 minimiza la probabilidad de generar eventos adversos y aumenta la probabilidad de lograr la eficacia terapéutica. D – Porque la frecuencia c/8 sólo aumenta la aumenta la eficacia terapéutica sin disminuir el potencial de eventos adversos. E – Porque la frecuencia c/24 expone al paciente sólo una vez al día (en lugar de 3 veces del esq. c/8) a una nueva infección por invasión de una vía parenteral. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 3 Paciente masculino “BT”, EG: 33 sem, PN: 1400 g., talla: 43 cm. EP: 10 días. Creatinina plasmática: 0,4 mg/dl. Dx: Gastrosquisis Cirugía  Staphylococcus epidermidis HMC 2/2 + ITU Klebsiella sp Se medica con Meropenem + Vancomicina En términos generales, el paciente no mejora según lo esperado. Según respuesta clínica y niveles plasmáticos (vancomicina), los esquemas: 10 mg/kg/dosis c/8hs  valle vancomicina día 2: 3,5 mcg/ml 15 mg/kg/dosis c/6hs  valle vancomicina día 3: 5,5 mcg/ml Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Caso 3 - continuación Pregunta 1 ¿Es necesario solicitar concentración de vancomicina para seguimiento adecuado? ¿Por qué? A – No, porque la relación entre las dosis y la eficacia exime la necesidad del monitoreo de la vancomicina por concentración plasmática. B – Si, porque es necesario para evitar potenciales efectos adversos nivel renal. C – No, porque no es una práctica consensuada. D – Si, porque las concentraciones de vancomicina pueden ayudar a mejorar el tratamiento. E – Si, porque el tratamiento puede tener menor duración si damos esquemas de dosificación basados en las concentraciones plasmáticas de la vancomicina. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

¿Qué actitud terapéutica tomaría? ¿Por qué? Caso 3 - continuación Pregunta 2 ¿Qué actitud terapéutica tomaría? ¿Por qué? A – Solicitaría un nuevo nivel valle para asegurarme que los niveles reportados por el laboratorio son confiables, ya que el riesgo (nefrotoxicidad) es muy alto. B – Dependiendo del estado de la vía (de administración), intentaría una infusión continua, y verificaría la concentración sérica al día inmediato siguiente. C – Solicitaría un nivel pico que me de mayor información sobre la eficacia esperada, ya que esta se encuentra muy relacionada a esta concentración. D – Intentaría con una frecuencia c/4hs, y re-verificaría con un nivel valle más un pico a los 2 ó 3 días. Reajustaría a un nuevo esquema, intermitente (si necesita). E – Intentaría una dosis mayor pero con una frecuencia c/12hs, ya al lograr picos más altos me aseguraría de alcanzar buenas concentr. en sitios de difícil acceso. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

50 mg/kg/día  13 a 14 mcg/ml Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Farmacocinética Poblacional (PoPK) Los modelos poblacionales modernos son útiles para analizar bases con datos esparcidos y desbalanceados. De Cock RFW et al. The role of population PK–PD modelling in paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S5–S16. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

FARMACOCINÉTICO POBLACIONAL de AMIKACINA en NEONATOS Facultad de Farmacia y Bioquímica Universidad de Buenos Aires Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO POBLACIONAL de AMIKACINA en NEONATOS Cáceres Guido P; Porta A, Travaglianti M; Licciardone N; Castro G; Bramuglia G; Ferreyra O; Mato G.; Schaiquevich P. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Introducción: La amikacina es un antibiótico aminoglucósido de estrecho margen terapéutico usado para tratar infecciones por bacterias Gram (-) en neonatos. No hay acuerdo sobre esquemas de dosis más adecuados en neonatos. El monitoreo terapéutico (TDM) está recomendado. Existen datos extremadamente limitados sobre la farmacocinética de este ATB en esta población. Guadalupe Vásquez-Mendoza M, et al. Efficacy and renal toxicity of one daily dose of amikacin versus conventional dosage regime.Am J Perinatol. 2007 Feb;24(2):141-6. Sherwin CM et al. Individualised dosing of amikacin in neonates: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:705-13. - Tréluyer JM et al. Nonparametric population pharmacokinetic analysis of amikacin in neonates, infants, and children. Antimicrob Agents Chemother. 2002 May; 46(5): 1381–1387. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Dosis Adecuada TDM PK PoPK Objetivo: Elaborar un modelo farmacocinético poblacional (PoPK) para amikacina en neonatos, estimando los parámetros PK en base al análisis de modelos mixtos no lineales paramétricos (Monolix). De Cock RFW et al. The role of population PK–PD modelling in paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S5–S16 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

PROBLEMA… Construir un modelo que describa el comportamiento de una determinada variable en una población teniendo en cuenta las características particulares de cada individuo EJEMPLO Se quiere describir el comportamiento de la variable “Y” en función de la variable “X” Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Ajustar un modelo lineal mixto para cada individuo, considerando la variación interindividual de los parámetros. Ventajas: Se separa un componente de la variación total de la población constituido por la variación entre individuos. Se pueden considerar correlaciones entre los parámetros. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Si un Modelo cumple simultáneamente las condiciones de ser No LINEAL Imposibilidad de hallar el valor de PARÁMETROS con una “fórmula cerrada” Si un Modelo cumple simultáneamente las condiciones de ser MIXTO* *Un modelo mixto es un modelo estadístico que contiene tanto los efectos fijos y aleatorios. Necesidad de GENERAR ALGORITMOS MATEMÁTICOS para APROXIMAR esos PARÁMETROS *NPEM  Alan Shumitzky (EEUU) Frances Mentre (Francia) *NPML, NPAG  Alain Mallet (Francia) Matemática/os *MCMC-SAEM  Marc Lavielle (Francia) Monolix * algoritmos Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Materiales y Métodos: - Se llevó a cabo a través de un seguimiento farmacoterapéutico intensivo prospectivo en 27 neonatos, obteniéndose 52 niveles plasmáticos (24 picos y 28 valles). - La selección de modelos, usando el programa Monolix v 3.2, se basó en criterios fisiológicos, gráficos y estadísticos. Soporte financiero: Hospital de Pediatría Garrahan, Ftad. de Farm. y Bioq. (UBA) y CONICET. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Materiales y Métodos (cont.) 1º - Desarrollo del modelo estructural: se seleccionó un modelo monocompartimental parametrizado por Clearance (Cl) y Volumen de Distribución (V) con modelo de error residual aditivo. 2º Desarrollo del modelo final: se incorporaron covariables que podrán explicar la variabilidad interindividual. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Materiales y Métodos (cont.) Se estudia posible asociación de parámetros farmacocinéticos de un fármaco con diversas covariables. PoPK parámetros del Fármaco Talla Sexo Peso al Nacimiento Peso Edad Postnatal Edad Post Menstrual Urea Creatinina Sérica Clearance de Creatinina Medicación Concomitante Criterios Clínicos y Fisiopatológicos Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Distribución de Residuos del modelo seleccionado Materiales y Métodos (cont.) Criterios Gráficos Distribución de Residuos del modelo seleccionado Chequeo de Distribución Normal Validación del modelo (Visual Predictive Check ) Correlación entre valores observados vs predicho Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Criterios Estadísticos: se observaron cambios significativos en - la función objetivo (Test de Cociente de Verosimilitud), - el Bayesian Information Criteria (AIC) y - el AKAIKE Information Criteria (BIC). Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Resultados: Los valores estimados de los parámetros poblacionales fueron: V pop: 1160 ml (SE%: 11%); Cl pop: 185 ml/h (SE%: 9%); error aditivo: 2.62 (SE%: 27%). Las dos covariables que resultaron estadísticamente significativas (p<0.05): Crpl (Ke) y SEPSIS (Vd) Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Conclusión / Discusión: - Los parámetros poblacionales de la AMK fueron estimados por primera vez en Latinoamérica en alguna población a través de un análisis de Modelos Mixtos No Lineales Paramétricos (Monolix). - Estimamos que el desarrollo de este modelo (y los valores obtenidos) permitirá optimizar el uso de la amikacina en neonatos a través de una aplicación racional de los principios del monitoreo terapéutico de fármacos a la farmacocinética clínica en poblaciones vulnerables como la estudiada. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

Algunos datos de TDM del Hospital de Pediatría Garrahan Laboratorio de Monitoreso de Fármacos: mide concentraciones de ATB hace mas de 20 años: 2000 / año. De los ATB, la vancomicina es el que mas se monitoriza. La Unidad de Farmacocinética Clínica (Farmacia), desde 1999 a la fecha ha procesado información detallada de alrededor de 1000 de esos pacientes pediátricos y neonatos, con el fin de optimizar el tratamiento. El nivel de aceptación de las “Sugerencias Farmacoterapéuticas” fue aumentando desde hace más de 12 años hasta la actualidad, desde un 92% hasta más de un 99% en la actualidad. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

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un Modelo de Trabajo en FARMACOCINÉTICA en Clínica e Investigación: Funciones Clínicas Farmacia Hospital Laboratorio Hospital Unidad de Farmacocinética Clínica (UFC) Funciones en Investigación Funciones Docentes Facultad Fcia. y Bioq. (UBA) UFC Servicios Médicos, de Enfermería y otros CONICET (Investigadores) Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

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www.iatdmct.org www.safe-digital.org ¡Muchas Gracias ! IATDMCT Asociación Internacional de Monitoreo Terapéutico de Drogas y Toxicología Clínica www.iatdmct.org www.safe-digital.org Paulo Cáceres Guido caceresguido@gmail.com