Principios Farmacológicos Uso de medicamentos en Pediatría

Presentación del tema: "Principios Farmacológicos Uso de medicamentos en Pediatría"— Transcripción de la presentación:

1 Principios Farmacológicos Uso de medicamentos en Pediatría
Dr. Víctor Hugo Pérez Herra M.Sc Unidad de Cuidados Intensivos Cátedra de Pediatría Universidad de Costa Rica Hospital Nacional de Niños.

2 Objetivos Dosificación basada Principios fisiológicos
Principios farmacocinéticos Entender relación Ontogenia/PK El objetivo de esta charla es que ustedes tengan una panorámica basada en principios fisiológicos para el uso de medicamentos en pediatría. Este es un tema relativamente nuevo porque la mayoría de los medicamentos que se usan en pediatría tienen dosificaciones basadas en modelos llamados mecánicos ¨ derivados de los de adultos y no en estudios farmacocinéticos propiamente realizados en niños.

3 Antes de empezar quisiera recordarles……
El pedíatra no se enfrenta con mujeres u hombres en miniatura, con la misma clase de enfermedades en pequeños cuerpos que se tratan con dosis reducidas, pero …… que tiene su propias características y es independiente. Dr. Abraham Jacobi

4 Ontogenia La historia del desarrollo de un individuo
desde su concepción hasta la madurez La dosificación del niño requiere una cuidadosa consideración de las diferencias fisiológicas y bioquímicas entre niños y adultos. Que son la fuente principal de las diferencias farmacocinéticas

5 Guías actuales Dosis Edad Peso Superficie corporal Escalas aloméricas
1)Basadas en edad asume que los cambios son consistentes (neonatos, lactantes, niños y adolescentes); un niños obeso tiene diferente body composition y fisiología aberrante. 2)Los parametros farmacoquinéticos normalizados x peso varías con edad, para los neonatos las dosis normalizadas x peso son excesivas. (aclaramiento). 3)1950 Crawford introdujo el concepto de BSA, asumiendo que muchos de los principios fisiológicos de mamíferos son constantes cuando se relacionan a la superficie corporal. Sin embargo para un niños de 2 años las dosis absoluta ajustada a la BSA es 1.7 veces (70%) más que la dosis ajustada al peso. Además las diferentes fórmulas para calcular la BSA dan amplia variación, con valganciclovir esta forma de dosificación produce sobredosis en neonatos. 4) Muy usadas desde 1940 para los estudios preclínicos de farmacocinética en animales. Se basan en relacionar fisiología y morfología corporal; sugiere que el peso se debe usar como una escala de aclaramiento y de Vd. Podría ser útiles en niños mayores de 8 años sin embargo en menores no es útil ya que los mismos muestran grandes cambios en la farmacocinética.

6 Dosis basadas en Fisiología-Farmacocinética
Absorción Distribución Metabolismo Eliminación renal Se debe considerar el impacto de los procesos de maduración sobre los de deposición de la droga! Y considerar los cambios que ocurren en el desarrollo del niño

7 Absorción pH gástrico Vaciamiento Tránsito intestinal Piel Recto
RN con pH neutro alcanza valores de adulto hasta los dos años Retardado en RN alcanza valors de adulto 6-8 meses Reducido en neonatos, Flujo sanguíneo piel y músculo varía mucho durante primeras 2-3 semanas , lo que implica una absorción impredecible, en menores de 30 sem absorción percutánea es veces mayor y mayores de 32 sem 3-4 veces que en un adulto. Ph es alk en niños, varía en primer paso de metabolismo por diferencias anatómicas del drenaje venoso. Las administradas alto en el recto van al hígado y sujetas a metabolismo y circulación enterohepática. Las colocadas en parte baja van a la circulación general (venas rectales inferiores y medias)

8 Absorción Penicilina - Eritromicina Fenobarbital- Fenitoina
Acetaminofén-Cisapride Midazolán Acetaminofén rectal Lidocaina-Esteroides Tramadol rectal Mejor absorción por ser ácido lábiles Son ácidos débiles(más ionizados) y se absorben menos X vaciamiento lento más lenta absorción en primeros día de vida Mejor biodisponibilidad resultado de poca actividad de la CYP3A intestinal Biodisponibilidad diminuye porque aumenta el primer paso del metabolismo Toxicidad cuando se aplica percutaneo en primeros 8 meses, por gran superficie Mayor biodisponibilidad rectal x pH alkalino

9

10 Distribución H2O - grasa corporal Albúmina α glicoproteina ácida
Neonato 80-90%peso es agua en el adulto 55-60% mientra que la grasa es solo 10-15%. En niños el agua extracelular correlaciona con la BSA. Concentración y capacidad ligadora de las proteinas es menor, que en ambos casos está disminuida.

11 Distribución

12 Distribución Drogas hidrofílicas Albúmina – α glicoproteina ácida
Volumen del SNC Barrera hematoencefálica Carbapenémicos, aminoglicósidos tendrán un Vd mayor en RN que en niños y adultos, drogas lipofílicas como diazepán y lorazepán que tienen grandes Vd (mayores de 0.6L/Kg son iguales en niños que adultos. La fracción libre será mayor y lo anterior es importante para drogas con Vd pequeño en adultos e índices terapéuticos estrechos. SNC alcanza 80-90% del vol del adulto 4-6 años, mientras que la BSA del adulto se alcanza hasta años (metotrexate se usa intratecal por peso más que x BSA) La BHE es más permeable en RN que en niños, más efecto y más posibilidad de toxicidad!

13 Proteinas ligadoras Albúmina.(drogas a.débiles)
I. Warfarina (fenitoina) II. Diazepán (probenecid, ibuprofén) α glicoproteina ácida. 400−4000mg/L Lo anterior tiene como resultado en aumento de la fracción libre (fu). Lo anterior afecta Vd, t½ y CL con variabilidad de la farmacodinámia. Lo anterior es importante de considerar en drogas que tienen un alto grado de extracción e indice terapeútico estrecho. Adul/RN: alb. 75−80% αglic. 38%

14 Droga libre (fu) niño vs adulto
Edad/Droga fu en niños fu en adultos RNT: 1 d Propranolol (GA) 0.418 0.130 Diazepan (Alb) 0.035 0.018 3−12 meses Lidocaina (GA) 0.320 0.290 Fenitoina (Alb) 0.147 0.122 Tanto propranolol, diazepán, fenitoina y lidocaina su fracción libre (fu) es mayor en niños. Con lidocaina hay que mencionar que tiene un gran volumen de distribucióin y un índice terapéutico muy estrecho.

15 1.Drogas c un Vd menor a 0.4 se distribuyen basicamente en LEC que correlaciona con BSA x lo tanto los cálculos para dosis se hacen en base al mismo. 2. Con Vd mayor 0.6 nos dice que hay gran unión a tejidos, igual para hidrofílicas o fóbicas. La unión a tejidos es similar en niños que adultos y en esos casos se usa el peso. 3. La unión a proteinas es importante para drogas con alta a unión y Vd bajo con un incremento en la fracción libre. Sin embargo el aclaramiento aumentado de la fracción libre podría equilibrar el aumento sin cambios en los efectos.

16 Metabolismo Fase enzimática (I-II) Flujo sanguíneo Volumen hepático
Los estudios farmacocinéticos nos han demostrado que el factor limitante más importante en el metabolismo hepático es el grado de maduración hepática de las enzimas de fase I y II. También es importante mencionar que luego de la maduración de la fase enzimática el metabolimo hepático es dependiente del crecimiento del mismo, del volumen sanguíneo y función biliar. Fase II (conjugación)

17 Fase I y II Los estudios in vitro muestran que la madurez en ambos sistemas se alcanza hasta los dos meses.(oxidación-reducción y conjugación) CYP3A4, es la más abundante CYP en el hígado humano y TGI, corresponde al 30% de las CYP y le corresponde más del 50% de las drogas metabolizadas en hígado. Su actividad al nacer es muy baja alcanza el 20% al mes y un 72% del adulto al año. CYP1A2 su actividad al nacimiento es casi nula y alcanza el 50% del adulto hasta el año de edad (metilxantinas). CYP2D6, su actividad es geneticamente determinada, corresponde solo al 2% de la actividad de CYP en hígado. Sin embargo es responable por el metaboliso de más de 40 drogas incluyendo antidepresivos, analgésicos y beta bloqueadores. Su actividad máxima se alcanza luego de las dos semanas de edad. Las dosis corregidas por el peso por tanto son semejantes en niños y adultos. El sistema UGT es deficiente al nacimiento y en general alcanza los niveles del adulto entre los 2-4 años de edad, los estudios que involucren diferentes isoformas del sistema y su manejo de drogas con respecto a la edad son casi ausentes. De triste memoria el S. del niño gris por cloranfenicol toxicidad dado a inmadurez de la UGT ( uridina difosfato glucoronosil transferasa)

18 Fase I (Teofilina) Edad CL (mL/min/kg) t½ (horas) RNP 3-15 días
0.29 ( ) 30 (17-43) 25-57 días 0.64 ( ) 20 ( ) RNT 1-2 días NR 25.7( ) 3-30 semana 11(6-29) Niños 1-4 años 1.7 ( ) 3.4 ( ) 4-12 años 1.6 ( ) 13-15 años 0.9 ( ) 6-17 años 1.4 ( ) 3.7( ) Teofilina (CYP1A2) alcanza su CL maxima hasta el año de edad. Este ejemplo nos demuestra que tanto las vías de desmetilacion e hidroxilación son inmaduras durante el primer año.

19 Fase II Droga/Edad Peso (kg) CL (mL/min) 3.5 22.75 6.50 3.9 9.00 6.2
CL(mL/min/kg) Morfina 3.5 22.75 6.50 < 1 sem 3.9 35.11 9.00 1 sem-2 m 6.2 132.29 21.34 2-6 meses 70 14.67 Adulto El CL de morfina aumenta con la edad, con una t media de maduración a los 88 días. Su metabolismo depende de glucoronidación por la UGT 2B7

20 TMA (monitorizar niveles del medicamento)
Cada enzima de las fases I y II tiene caracteristicas de maduración únicas. La mayoría de los sustratos alcanzan su maduración a los 6 meses cuando la actividad enzimática es significativa. 6 meses parece ser la edad de mejor relación entre madures enzimática y volumen hepático.

21 Eliminación Renal La nefrogenesis empieza a las 9 SG y se completa a las 34 S, seguido por cambio postnatales en el el flujo intra y extrarenal. En el RNP la Función Renal está compromtida porque sigue la nefrogénesis. El aumento el la GRF en las primeras semanas de vida se debe sobre todo a un aumento del flujo renal. Otros factores que son importantes sobre la GRF: sustancias vasoactivas, como renina angiotensina, la concentración de proteinas palasmáticas, resistencia arteriolar e incremento del area de superficie de la membrana glomerular.

22 Función Renal TFG 2-4 mL/1.73m2/min neonatos TFG adulto 8-12 meses
Secreción tubular semejante Reabsorción tubular 3 años

23 Aclaramiento Renal Morfina
Neonato: 33 mL/min/1.73m2 3 meses: 98 mL/min/1.73m2 1.5 años: 144 mL/min/1.73m2

24 Eliminación renal de drogas según edad
1m-1año 1-5años 6-11años 12-15años Aciclovir  Nl Amikacina Enalapril ? Famotidina Ganciclovir Sotalol Vanco

25 Método de Schwards Hay una gran correlación entre edad gestacional y excreción renal de drogas. Schwards es el método más usado x pediatras para de terminar la TFG TFG se expresa en mL/min/1.73 m2 K es la constante que refleja la relación entre la excreción urinaria de creatitnina y el tamaño corporal El valor de k está intimamente ligado al método usado en cada institución para medir la Cr plasmática, por lo tanto debe ser valorado en cada institución en particular!!!!!! En niños pequeños se puede sobreestimar con esta formula la TFG haste en un 20%. Si embargo la excreción renal de sotalol correlaciona con esta formula desde los 4 días a los 12 años En cálculo de caso de disfunción del tubulo renal y TFG < 20 mL/min/1.73 es faulty. Si la TFG se estima en mL/min/1.73m2, el factor de ajuste debe ser: BSA del niño/1,73 m2. la TFG estandar del adulto es 125mL/min/1.73m2, así que el factor de corrección debe ser 1.73m2x125mL/min/1,73 m2=215 (mL/min)

26 En general el aclaramiento basado en TFG en niños mayores de 3 meses es mayor que en adultos si nos basamos solo en el peso corporal. La dosis debe ser basada en TFG, Secreción activa tubular (AS) y reabsorción. En niños menores de 7 dias o con lesion renal severa, la TFG debe ser basada en un marcador inerte, en el resto de los niños puede ser creatinina. El marcador para secrecion es el aminoparahipurato Todas las drogas que tienen una excreción renal de más del 50%deben tener guías para su dosificación en niños. Guias para drogas con secreción tubular Mayor de un 50% se deben desarrollar (AS). Modelos para reabsorción todavía no han sido desarrollados. Hasta despues de los 2 años la TFG correlaciona bien con la BSA. La TFG se calula usando (maniol, inulina, creatinina, cistaina) y la secreción tubular (aminohipurato)

27 Integración de procesos farmacocinéticos
1era dosis basada en Vd Vd pierde valor luego de SS En SS importante CL Exepcion a lo anterior son drogas con vida media muy corta o en aquellas que se trata de evitar acumulación (Aminoglucósidos). Otra exepción son aquellas drogas cuya dosis de mantenimiento es mayor que la inicial (basados en Vd). Lo anterior aplica a drogas excretadas renalmente en niños mayores de 2 años o drogas metabolizadas en su mayoría a nivel hepatico en niños mayores de 2 meses. En esos casos solo la dosis basada en Cl es la usada.

28 Recuerde Modelos en niños sanos Considere PK en niño enfermo

29 Conclusiones Dosificación basada en farmacocinética
Considerar procesos de maduración Monitorice drogas con estrecho IT Modelo cambia en enfermedad

30 Gracias