Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 Dr. Fabio Martín Lombardo

Caso clínico Paciente de sexo masculino de 64 años. Diabetes de reciente diagnóstico por síntomas y glucemias entre 190 y 215 mg/dl. HbA1c 8%. Antecedentes familiares de DM2. Peso: 90 kg, Talla 1.70 mts, IMC 31,14 T.A.: 150/80 CT/HDL: 5 Sedentario

Homeostasis de la glucosa Varios sitios de acción se encuentran involucrados para mantener la glucosa en equilibrio Tejido adiposo Homeostasis de la glucosa Células α Intestino Riñones Páncreas Células β El intestino trabaja junto con numerosos órganos para mantener la homeostasis normal de la glucosa en ayunas y posprandial. Juntos, mantienen la glucosa en equilibrio a través de la regulación hormonal del consumo, del almacenamiento y de la producción de la glucosa, además de la filtración y reabsorción de glucosa en los riñones. Bibliografía DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58(4):773-795. Cerebro Hígado Músculo Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con permiso de la American Diabetes Association. 1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.

Dificultad para alcanzar los objetivos de control Siendo su tratamiento complejo… Su diagnóstico es tardío Su asociación con comorbilidades es frecuente Por su carácter progresivo requiere un tratamiento dinámico, con asociación de drogas con EA potenciales (hipoglucemia, de peso) y limitaciones para su indicación (IR, intolerancia) Dificultad para alcanzar los objetivos de control

Objetivos de Control Glucémico Para recordar… Objetivos de Control Glucémico HbA1c (2 - 4 anuales) < 7 % Glucemia preprandial 90 - 130 mg/dL Glucemia posprandial < 180 mg/dL Automonitoreo

Deficiencia de insulina Músculo y tejido adiposo La fisiopatología de la diabetes tipo 2 comprende tres defectos principales Deficiencia de insulina Islote Células alfa Producen glucagón en exceso Células beta Producen menos insulina Páncreas La fisiopatología de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 incluye tres defectos principales: (1) Deficiencia de insulina debida a una secreción disminuída de insulina pancreática; (2) Exceso de liberación hepática de glucosa y (3) Resistencia a la insulina (diminución de captación de insulina) en los tejidos periféricos (incluyendo músculo y tejido adiposo) y el hígado.1-3 Dos defectos de las células de los islotes pancreáticos contribuyen a esta patología: • Las células beta producen insulina la cual facilita la entrada de glucosa a los tejidos.4 En la diabetes mellitus tipo 2, un descenso de la masa funcional de células beta causa déficit de insulina contribuyendo a la hiperglucemia. 3-5 • Las células alfa producen glucagon. 6 Los niveles elevados de glucagon promueven el incremento de la liberación hepática de glucosa. 1 En la diabetes mellitus tipo 2, el exceso de glucagon y la disminución de la secreción de insulina llevan a un aumento de la liberación hepática de glucosa contribuyendo a la hiperglucemia.1 Glucagon en exceso Menos insulina Músculo y tejido adiposo Hiperglucemia Liberación excesiva de glucosa Resistencia a la insulina (disminución de la captación de glucosa) Hígado Liver Adaptado de Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. References Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Buchanan TA. Pancreatic beta-cell loss and preservation in type 2 diabetes. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46.  Powers AC. Diabetes mellitus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci A et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.  Del Prato S, Marchetti P. Targeting insulin resistance and β-cell dysfunction: The role of thiazolidinediones. Diabetes Technol Ther 2004;6:719–731. Rhodes CJ. Type 2 diabetes—a matter of β-cell life and death? Science 2005;307:380–384. Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Massachusetts: Blackwell Publishing, 2004.

Efectos de la insulinorresistencia sobre la célula beta Disminuye la captación de glucosa estimulada por insulina Aumenta la producción de glucosa hepática Aumenta la lipólisis y los niveles de AGL Thiazolidinediones improve the key underlying defects in type 2 diabetes, insulin resistance and b-cell dysfunction. Thiazolidinediones have a number of effects on various organs of the body: muscle and adipose tissue – improved insulin sensitivity promotes increased glucose uptake liver – reduced insulin resistance can lead to reversal of the increased hepatic glucose output often seen in patients with type 2 diabetes. Thiazolidinediones may also decrease hepatic glucose output by decreasing free fatty acid concentrations pancreas – thiazolidinediones also improve b-cell function. Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19. Hiperglucemia Lipotoxicidad Circulación de AGL Glucotoxicidad Disfunción de la célula 

Manifestaciones clínicas de la insulinorresistencia DM2, GAA o TAG Dislipidemia – HDL bajo – LDL pequeñas y densas – Hipertrigliceridemia Hipertensión Disfunción endotelial/ inflamación (PCR) Alteración de la trombolisis  PAI-1 Insulino resistencia Glucotoxicidad Lipotoxicidad  Adiponectina • Chronically elevated levels of insulin, glucose, and lipids, along with decreased levels of the adipokine adiponectin, lead to pancreatic β-cell failure, alterations in lipoprotein structure and function, hypertension, inflammation, and a prothrombotic state. • Increasing insulin sensitivity is a potentially important strategy for addressing these pathologic changes. Aterosclerosis Selwyn AP, Weissman PN.

Antidiabéticos Orales Entonces… Teniendo en cuenta la fisiopatología, que prescribimos? Antidiabéticos Orales Drogas Hipoglucemiantes Sulfonilureas Meglitinidas Inhibidores de DPP – 4 Análogos de GLP-1 Drogas Antihiperglucemiantes Biguanidas Tiazolidindionas Inhibidores de  - glucosidasas Insulinas y Análogos

Insulinosecretagogos (eficacia) Relacionada con la capacidad insulinosecretora de la célula  El efecto sobre la GA o la GPP depende del tiempo de inicio de la acción del fármaco y de la duración de su efecto

Sulfonilureas Meglitinidas Estimulan la Secreción de Insulina Clorpropamida 24 - 48 Activos Glibenclamida 5 - 10 Inactivos Activos Gliclazida 6 - 15 Inactivos Glimepirida 9,2 Activos Inactivos Glipizida 1 - 5 Inactivos Vida Metabolitos media (h) Vida Metabolitos media (h) Nateglinida 1 Activos Fenilalanina Repaglinida 1 Activos Ácido benzoico Unión al receptor por segundos a minutos Estimulan la Secreción de Insulina

Drogas Hipoglucemiantes Orales Los efectos adversos - Hipoglucemia - Otros: alteraciones hepáticas y hematológicas, nauseas, vómitos, reacciones cutáneas Las contraindicaciones - Estados que predisponen a la hipoglucemia Insuficiencia hepática y renal en fase terminal - Embarazo y la lactancia Complicaciones agudas, el adelgazamiento Hipersensibilidad

Incidencia de Hipoglucemia en pacientes con IRC medicados con Sulfonilureas Clearence de creatinina Incidencia de hipoglucemia severa paciente/año/%  60 ml/min 0.8 50-60 ml/min 2.1 40- 50 ml/min 2.4 30-40 ml/min 4.5 < 30 ml/min 8.6 Diabetes Metabolism 2000; 26:73-85

Antihiperglucemiantes Drogas Antihiperglucemiantes Biguanidas Tiazolidinedionas Inhibidores de las alfa - glucosidasas

METFORMINA Mecanismo de acción: Disminución en la absorción de glucosa. Disminución en la gluconeogénesis hepática. Aumento en la glucolisis anaeróbica. Aumento en la captación tisular de glucosa. Aumento en la unión de la insulina al receptor. Aumento en la acción de la insulina post-receptor. DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA Glucolisis anaeróbica puede causar acidosis láctica 38

 Triglicéridos  Glucemia Zhou G y col JCI; 108:1167, 2001 Metformina ATP  Fosforilación/Activación de AMPK  El transporte muscular de glucosa  Actividad de Acetil CoA Carboxilasa  Expresión y actividad del factor de transcripción SREBP-1  De la producción hepática de glucosa  Malonil CoA  Expresión hepática de enzimas lipogénicas FAS, L-PK, s14  Síntesis hepática de Ac. Grasos y VLDL  βoxidación de Ac Grasos  Esteatosis hepática  Sensibilidad hepática a la insulina  Triglicéridos  Glucemia

Propiedades farmacocinéticas Biodisponibilidad (%) 50 - 60 Absorción Completa a las 8 horas Circulación No se liga a proteínas plasmáticas Concentración estable < 1 ug/ml (se alcanza en 24-48 hs) Metabolización hepática No se conoce Eliminación Renal, en parte por secreción tubular (3.5 veces superior al clearance de creatinina) Atraviesa barrera placentaria Madre (1,05 ug) Cordón (0.63 ug) Vida media 4 a 8 horas Hague et al, BMJ, Dec 2003

Efectos adversos Síntomas gastrointestinales Náuseas Diarrea Anorexia 10 % de los casos Síntomas gastrointestinales Náuseas Diarrea Anorexia Molestia abdominal Sabor metálico Acidosis láctica Disminución de la absorción de Acido fólico Vitamina B12 Reacción alérgica cutánea Pensarla siempre!

Metformina Contraindicaciones Insuficiencia hepática Insuficiencia renal  Creatinina > ♀ 1.5 y ♂ 1.4 mg/dl  Clearance Cr. < 50 ml/min. Condiciones de hipoxia tisular (insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial severa) Alcoholismo Desnutrición importante Relativas (temporarias) Gestación o lactancia Infecciones frecuentes Mayores de 80 años Uso de contrastes yodados Preparación quirúrgica Suprimir 24 - 48 h antes Diab Obes Metab,2005;7:654-665

Metformina Farmacocinética comparativa IR XR Liberación de 90% de droga a los 30 min Tmáx: ~4 hrs Liberación de 90% de la droga a las 8-9 horas Cmáx menor que IR Tmáx : 7-8 hrs AUC similar XR/IR Exposición sistémica equivalente con XR QD vs IR BID Distribución, metabolismo y excreción iguales Sherwyn L Schwartz, Jaqueline F Wu, Bret BernerExpert Opin. Pharmacother. (2006) 7(6):803-809

Metformina XR Eficacia Tolerancia

Adherencia XR vs IR Una vez al día Mejor tolerancia Mayor adherencia

Potenciales usos de la metformina en patologia no diabetica Prevención en diabetes 2 Infertilidad femenina, síndrome de ovario poliquístico. Prevención de la enfermedad cardiovascular Prevención del cáncer Tratamiento en obesidad. Tratamiento en hígado graso no alcohólico.

Tiazoledindionas PPARs Receptores Nucleares Activadores de la Proliferación de Peroxisomas Incrementan la transcripción de genes sensibles a la insulina, que codifican proteínas que intervienen en la homeostasis de la glucosa y de los lípidos Se activan por fosforilación y por la interacción de ligandos fisiológicos y farmacológicos

Pioglitazona PPAR  Activación PPAR  Rosiglitazona Activación PPAR  Tejido Adiposo (+) diferenciación del adipocito (+) GLUT 4 (-) Citoquinas lipólisis grasa visceral oxidación de AG Músculo Esquelético (+) captación de glucosa (-) transporte de AG Hígado (-) gluconeogénesis Efectos adversos - Incremento de peso - Expansión volumen plasmático Alteraciones hepáticas Incremento de fractura distal Contraindicaciones - Insuficiencia cardíaca - Edemas Hepatopatías Diabetologia 2008;51 (1):8-11.

Inhibidores de las Alfa-Glucosidasas Inhiben las alfa-glucosidasas (maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales, enzimas que actúan en el desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa) Demoran la digestión de los HC con reducción de los picos glucémicos postprandiales Metabolism. 1982;31:841-843.

Acarbosa Absorción < 2 % Metabolismo Enzimas digestivas Eliminación Riñón y heces Contraindicaciones Trastornos GI Embarazo, lactancia Complicaciones agudas Insuficiencia renal Cirrosis hepática Hipersensibilidad Efecto hipoglucemiante menor al de las Su y Metformina  glucemia basal 25-30 mg/dl -  glucemia posprandial 40-50 mg/dl  HbA1c 0,5 – 0,8 % Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Insulinorresistencia Mecanismo de Acción de los AO en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 Insulinorresistencia (Alteración de la acción de la Insulina) Disfunción del Islote Inadequada supresión de Glucagon (disfunción cel ) Insuficiente secrecion de Insulina (disfunción cel β) Disminución progresiva de la función de la cel β Metformina TZDs Sulfonilureas Met and TZD main effect on FPG + insulin secretion PPG +FPG Met: Increase glucose uptake and decreases hepatic glucose production TZD: Decrease lipolysis in adipose tissue, increase glucose uptake in skeletal muscle and decrease glucose production in liver DPP-4 inhibitors Prolong GLP-1 action leading to improved pancreatic islet glucose sensing, increase glucose uptake Current Oral Therapies Do Not Address Pancreatic Islet Cell Dysfunction The pathophysiologic hallmarks of type 2 diabetes mellitus (T2DM) are insulin resistance, pancreatic islet dysfunction (α- and β-cell dysfunction), and excessive hepatic glucose production.1 Current oral antidiabetics (OADs) address various aspects of these defects, focusing heavily on insulin resistance and glucose control.2 There remain unmet needs in the treatment armamentarium of T2DM, particularly with regard to pancreatic islet dysfunction. No currently available traditional OADs address α-cell dysfunction and the resulting inadequate suppression of glucagon, which leads to increased hepatic glucose production. While the insulin secretagogues are used to treat insufficient insulin secretion (β-cell dysfunction), no oral agents to date address the more progressive β-cell decline. References Moneva MH, Dagogo-Jack S. Multiple drug targets in the management of type 2 diabetes. Curr Drug Targets. 2002; 3: 203–221. DeFronzo RA. Impaired glucose tolerance: do pharmacological therapies correct the underlying metabolic disturbance? Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40. Glinidas Incretinas TZD=thiazolidinedione; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3 (Suppl 1): S24–S40.

Respuesta insulínica deprimida/retardada Respuesta de insulina y glucagon a una ingesta importante de carbohidratos en la Diabetes tipo 2 Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) 360 330 Ingesta (mg/100 ml) Glucosa 300 270 240 110 80 Un estudio clínico dilucidó la dinámica de la glucosa post prandial, insulina y glucagon en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (n=12) versus controles no diabéticos (n=11). El estudio también reclutó 12 pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 1 (juvenil); los resultados de este grupo no se muestran. 1 Luego de una ingesta importante de carbohidratos, las concentraciones medias de glucosa plasmática aumentaron desde 228 mg/100ml hasta un pico de 353 mg/100ml en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, comparado con un incremento desde 84mg/100ml hasta un pico de 137 mg/100ml en sujetos no diabéticos. 1 En los 12 pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, los valores de insulina medios representan las mediciones de cinco pacientes del grupo; los anticuerpos contra insulina resultantes de terapias previas con insulina impidieron el inmunoensayo en los restantes siete pacientes del grupo. En sujetos normales la insulina subió desde un nivel medio en ayunas de 13 µU/ml hasta un pico de 136 µU/ml a los 45 minutos de la ingesta. En comparación, la respuesta insulínica en los pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 fue retardada y disminuída, se verificó un aumento desde el nivel en ayunas de 21 µU/ml hasta un pico de 50 µU/ml recién a los 60 minutos. 1 El glucagon medio plasmático declinó significativamente desde los niveles en ayunas de 126 µµg/ml hasta 90 µµg/ml a los 90 minutos (p<0,01). En contraste, no se observó una caída significativa del glucagon en los pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2; de hecho, el nivel plasmático medio de glucagon aumentó levemente desde el nivel en ayunas de 124 µµg/ml hasta 142 µµg/ml a los 60 minutos y retornó a 124 µµg/ml a los 180 minutos. 1 Por ello, en este estudio se demostró que los pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 tienen una respuesta insulínica retrasada y disminuída y no exhiben una caída postprandial de glucagon a pesar de la marcada hiperglucemia. Estas anormalidades contribuyen marcadamente a la hiperglucemia tanto a nivel de los tejidos corporales donde la insulina no es suficiente para conducir la captación de glucosa, como a nivel del hígado donde el incremento del glucagon y la disminución de la insulina incentivan la liberación hepática de glucosa a la sangre.1 150 Respuesta insulínica deprimida/retardada 120 Insulina (µU/ml) 90 60 30 140 130 Glucagon no suprimido Glucagon (µµg/ml) 120 110 100 90 –60 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *Insulina medida en cinco pacientes Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Reference Müller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E et al. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med 1970;283:109–115.

ES UN ACTOR FISIOPATOLOGICO HABITUALMENTE OLVIDADO LA HIPERGLUCAGONEMIA ES UN ACTOR FISIOPATOLOGICO HABITUALMENTE OLVIDADO

EN DIABETES TIPO 2 EL EFECTO INCRETINA SE ENCUENTRA REDUCIDO Y LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN ESTÁ AUMENTADA

SECRECIÓN INCRETINAS INTESTINAL INSULINA

Las incretinas regulan la homeostasis de la glucosa por medio de efectos sobre la función de las células de los islotes Ingestión de alimentos Dependiente de glucosa Insulina de células beta (GLP-1 y GIP) Células beta La insulina aumenta la captación periférica de glucosa Tracto GI GLP-1 y GIP activos Liberación de hormonas intestinales incretinas Páncreas La presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal estimula rápidamente la liberación de incretinas: GLP-1 de células L localizadas principalmente en el intestino distal (íleon y colon) y GIP de células K en el intestino proximal (duodeno).1,2 Colectivamente estas incretinas ejercen varias acciones beneficiosas, incluyendo la estimulación de la respuesta de insulina en células beta pancreáticas y reduciendo la producción de glucagon por las células alfa pancreáticas cuando los niveles de glucosa están elevados.3,4 Los niveles elevados de insulina mejoran la captación de glucosa por los tejidos periféricos; la combinación de insulina incrementada y glucagon disminuido reduce la liberación hepática de glucosa.5 Control de glucosa en sangre Glucagon de células alfa (GLP-1) Dependiente de glucosa El aumento de insulina y la reducción de glucagon reducen la liberación hepática de glucosa Células alfa References Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 2004;145: 2653–2659. Zander M, Madsbad S, Madsen JL et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study. Lancet 2002;359:824–830. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 2002;122:531–544. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

¿Cuán relevantes son las alteraciones del “efecto incretinas” en la fisiopatología de la DM2?

Cociente proinsulina : insulina A medida que la función de la célula beta se deteriora, aumenta la relación proinsulina : insulina Ello es un marcador de estrés retículo-endoplasmático Podría ser una señal que dirija a las células a la apoptosis GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina

GLP-1 y GIP Degradación enzimática La vida media de GLP-1 es extremadamente corta (1-2 min) Lo mismo sucede con GIP La razón: DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4)

Enfoques actuales basados en GLP-1 para mejorar el control glucémico Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-miméticos) Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-4 Agonistas de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de GLP-1 Exenatida Liraglutida Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena Inhibidores de DPP-4 : Sitagliptina Saxagliptina Vildagliptina Linagliptina Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

La glucosa estimula la secreción de insulina Ca2+ Glucosa Canal de Ca2+ voltaje-dependiente Canal de K/ATP ANÁLISIS La vía de secreción de insulina básica estimulada por la glucosa consta de los siguientes pasos: La glucosa ingresa a la célula a través del transportador de glucosa El metabolismo de la glucosa causa una elevación en el ATP intracelular y una disminución en el ADP intracelular, dando lugar a un aumento en la relación ATP/ADP Este aumento en la relación ATP/ADP hace que los canales de K sensibles a la ATP se cierren, causando una despolarización de la membrana plasmática La despolarización activa los canales de Ca2+ voltaje-dependientes, permitiendo el influjo de Ca2+ La mayor cantidad de Ca2+ estimula la exocitosis de los gránulos de insulina Abreviaturas ADP = adenosin difosfato ATP = adenosin trifosfato Ca2+ = calcio cAMP = adenosin monofosfato cíclico K = potasio ↑ATP/ADP Transportador de glucosa Liberación de insulina Gránulos de insulina Receptor de GLP-1 Célula β Pancreática Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Liberación de insulina Transportador de glucosa Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia de glucosa Glucosa Canal de Ca2+ voltaje-dependiente Canal de K/ATP ANÁLISIS Ante la ausencia de glucosa, la señalización de GLP-1 tiene poco efecto sobre la secreción de insulina. El receptor de GLP-1 es un receptor acoplado a la proteína G que actúa a través de una vía dependiente de cAMP para aumentar el Ca2+ intracelular. Abreviaturas ADP = adenosin difosfato ATP = adenosin trifosfato cAMP = adenosin monofosfato cíclico Ca2+ = calcio K = potasio Ca2+ cAMP ATP Liberación de insulina Transportador de glucosa Gránulos de insulina Receptor de GLP-1 Célula β Pancreática Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes Glucosa Canal de Ca2+ voltaje-dependiente Canal de K/ATP ANÁLISIS La combinación de la actividad de GLP-1 y la secreción de insulina estimulada por la glucosa da lugar a una mayor secreción de insulina. La presencia de la vía activada por GLP-1 retrasa la repolarización de la membrana, permitiendo un período más prolongado de influjo de Ca2+. La mayor concentración de Ca2+ intracelular da lugar a una liberación aún mayor de insulina. Abreviaturas ADP = adenosin difosfato ATP = adenosin trifosfato Ca2+ = calcio cAMP = adenosina monofosfato cíclica K = potasio ↑ATP/ADP Ca2+ cAMP ATP Transportador de glucosa Liberación de insulina Gránulos de insulina Receptor de GLP-1 Célula β Pancreática Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

EXENATIDA Sitio de Inactivación de la DPP-IV Exenatida (Exendina-4) Versión sintética de la proteína salival presente en el monstruo de Gila Aproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitro Resistente a la inactivación de la DPP-IV Exenatida H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Humano H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Sitio de Inactivación de la DPP-IV Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.

Efectos de GLP-1 en la cél. β en sujetos sanos Secreción de insulina DISCUSSION One of the effects of GLP-1 is to directly stimulate glucose-dependent insulin secretion by binding to receptors on islet β cells GLP-1 receptor activation leads to insulin release via stimulation of exocytotic pathways and recruits signaling mechanisms that lead to promotion of cell proliferation and survival REFERENCE Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-165 42

GLP-1 es clivada e inactivada por DPP-4 DISCUSSION DPP-4 is a serine protease that preferentially cleaves peptide hormones containing a position 2 alanine or proline GLP-1 is an endogenous physiological substrate for DPP-4 DPP-4 cleaves and inactivates GLP-1 DPP-4 is a principal determinant of the circulating half-life of intact bioactive GLP-1 REFERENCE Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343 43

Exenatide NO es inactivada por DPP-4 Secreción de insulina DISCUSSION Exenatide is not inactivated by DPP-4 and has a much longer plasma half-life than GLP-11,2 Exenatide is the synthetic version of exendin-41 Exendin-4 and GLP-1 have equivalent binding affinities for the GLP-1 receptor in in vitro assays, and both peptides stimulate the receptor equipotently1 REFERENCES 1. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88 2. Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157 44

LIRAGLUTIDA VIDA ½ : 12 HORAS GLP-1 ACILADA (AC. PALMITICO ), INTERACCION CON ALBUMINA MENOR DEPURACION POR DPP 4 MENOR FILTRADO GLOMERULAR VIDA ½ : 12 HORAS POSOLOGIA : 0,6 – 1,8 mg/dia . UNICA DOSIS

CONTRAINDICACIONES DE LOS AGONISTAS DE GLP1 INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL CRONICA GASTROPARESIA HIPERSENSIBILIDAD EMBARAZO

Agonistas de GLP1 Efectos Adversos Exenatida Liraglutida Hipoglucemia (> asociada con SU) Gastrointestinales: naúseas (30-50%), vómitos (15%), diarrea y distension abdominal Insuficiencia renal  78 casos (62 falla renal aguda) Pancreatitis Incidencia 0,27 por 1.000 pacientes/año 30 casos (27 alcohol, litiasis, HTG) - 2 muertes Koehler et al, Diabetes (2009 Fineman MS, et al. Diabetes Care 2003; 26:2370-2377

Liberación de GIP y GLP-1 intestinal La Inhibición In Vitro e In Vivo de DPP-4 aumenta los niveles de las incretinas biológicamente activas GLP-1 y GIP Ingesta Inhibidor de DPP-4 Enzima DPP-4 Liberación de GIP y GLP-1 intestinal Luego de ser liberado por las células L del tubo digestivo distal (ileon y colon), GLP-1 se degrada rápidamente por la enzima DPP-4.1,2 La DPP-4 se localiza en sitios como los bordes en cepillo intestinales o renales así como en las superficies capilares y en forma soluble en el plasma.3 La DPP-4 realiza el clivado de dos residuos de aminoácidos N-terminales de GLP-1 (7-36).4-6 El péptido N-terminal truncado GLP-1 (9-36) no tiene actividad insulinotrópica.3 Como GLP-1, GIP (1-42) se degrada por la DPP-4 luego de su liberación a la circulación, resultando en la formación de una forma truncada en su N-terminal del péptido GIP (3-42).4 Un estudio in Vivo mostró que DPP-4 convertía más de la mitad del GLP-1 y GIP infundido a sus metabolitos truncados aproximadamente dentro de los dos minutos de infusión.2 La inhibición de DPP-4 ha demostrado prevenir la rápida degradación de las incretinas GLP-1 y GIP a sus formas clivadas, por ende prolongando las formas activas de GLP-1 y GIP dentro de las células de los islotes pancreáticos.4,7,8 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Degradación Rápida (minutos) Acciones de GIP y GLP-1 Adaptado de Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. Referencias 1. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995;44:1126–1131. 2. Kieffer TJ, McIntosh CHS, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology 1995;136:3585–3596. 3. Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes 2001;50:609–613. 4. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 5. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957. Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem 2004;47:4135–4141. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes sustained improvements in glucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucose responsiveness in VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes 2002;51:943–950.

La inhibición de DPP-4 previene la inactivación de GLP-1 Secreción de insulina DISCUSSION DPP-4 is a serine protease that preferentially cleaves peptide hormones containing a position 2 alanine or proline1 GLP-1 is an endogenous physiological substrate for DPP-4 DPP-4 cleaves and inactivates GLP-1 DPP-4 is a principal determinant of the circulating t1/2 of intact bioactive GLP-1 DPP-4 inhibitors block DPP-4 enzyme activity, stabilizing active levels of GLP-12 REFERENCES 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343 2. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab.; 2006;91:4612-4619 49

Caracteristicas de los Inhibidores de DPP4 Química Metabolización Eliminación Sitagliptina β-amino acid-based No metabolizado Renal (~80% inmodificado) Vildagliptina Cyanopyrrolidine Hidrolizado en hígado a metabolito inactivo (P450 independent) Renal (22% como molécula madre, 55% como metabolito) Saxagliptina Metabolizado en hígado – Metabolito activo (via P450 3A4/5) Renal (12-29% como madre, 21-52% como metabolito) Alogliptina Modified pyrimidinedione Renal (>70% inmodificado) Linagliptina Xanthine-based Biliar (inmodificado); <6% via renal 50

¿Qué aspectos relacionados con la seguridad de las incretinas es necesario necesario destacar?

Complicaciones y Efectos de la Hipoglucemia Severa Nivel de Glucosa en plasma 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 1 2 3 4 5 6 mg/dL mmol/L *Comment 2 not incorporated into slide* Incremento de riesgo cardíaco por arritmias 1 Progresiva Neuroglucopenia2 Prolongación anormal de la repolarización ↑ QTc y QTd Muerte Súbita Disfunción Cognitiva Comportamiento inusual Coma Muerte cerebral Complications and Effects of Severe Hypoglycemia This slide shows the complications and effects of severe hypoglycemia. A major complication of hypoglycemia is an increased risk of cardiac arrhythmia. Abnormal, prolonged cardiac repolarization with an increase in QTc interval and QT dispersion has been observed in studies.1 As previously shown, declining plasma glucose levels trigger physiologic defenses, including a decrease in pancreatic beta-cell insulin secretion. Increases in pancreatic beta-cell glucagon and adrenomedullary epinephrine secretion also normally occur.1 Severely low glucose levels can cause neuroglycopenic symptoms. Without treatment, these low levels can lead to cognitive impairment, seizure, coma, and brain death.2 Purpose To show significant complications and effects of severe hypoglycemia. Takeaway Cardiac arrhythmias and progressive neuroglycopenia are serious complications of hypoglycemia. 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307. 2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870. References 1. Landstedt-Hallin L, Englund A, Adamson U, Lins P-E. Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. J Intern Med. 1999;246:299–307. 2. Cryer PE. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870.

Efectividad para disminuir la glucemia Por lo tanto… La selección de los antidiabéticos orales Efectividad para disminuir la glucemia Efectos extra-glucémicos que puedan reducir las complicaciones a largo plazo Perfil de seguridad Tolerabilidad Efecto sobre el peso corporal Costo Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Mecanismo Fisiopatológico INSULINO RESISTENCIA INSULINO DEFICIENCIA HbA1c Evitar las variaciones Glucémicas de Ayuno, Preprandiales y Posprandiales

La elección del tratamiento de la DM 2, con el objetivo de alcanzar el control glucémico adecuado, debe ser individualizada para cada paciente Diabetes Care, Volume 32, Number 1, January 2009, 193 - 203 Standards Of Medical Care In Diabetes—2009 Diabetes Care, ( 32) S13 – S61

Muchas gracias por su atención