Estudio Fase II, Randomizado, Multicéntrico, de Quimioterapia (QT) versus Hormonoterapia (HT) como tratamiento Neoadyuvante en Cáncer de Mama Luminal (GEICAM/2006-03) Ana Lluch Hernandez, Lourdes Calvo, Joan Albanell, Juan De la Haba, Jose Ignacio Chacon, Angels Arcusa Lanza, Pedro Sanchez Rovira, Arrate Plazaola, Jose Antonio Lopez Garcia-Asenjo, Emilio Alba, en representación de Investigadores GEICAM 2006-03.

Introducción Estudios de expresión de perfil genético han identificado al menos cinco subtipos moleculares de cáncer de mama. Los subtipos Luminales incluyen pacientes con RE+ y/o RP+ y normalmente HER2- La expresión de Ki67 parece ser capaz de discriminar entre los subtipos Luminal A y B La quimioterapia Neoadyuvante produce una baja tasa de RCp en estas pacientes, estando la respuesta clínica poco definida. La terapia hormonal Neoadyuvante es activa en estas pacientes pero no se utiliza de forma generalizada. El subtipo Basal-like incluye pacientes con RE /RP- y HER2- El estudio GEICAM 2006-03 fue diseñado para evaluar diferentes opciones de tratamiento en dos cohortes de pacientes con cáncer de mama: Cohorte Luminal: cuyos resultados exponemos aquí hoy. Cohorte Basal-like;: cuyos resultados comunicaremos pronto.

Justificación, diseño y tratamiento La eficacia relativa de la HT versus QT en pacientes con fenotipo Luminal es desconocida Criterios de Estratificación : Tamaño del Tumor (<1 cm vs. 1-2cm vs. 2-5 cm vs. >5) Grado Tumoral (I vs. II vs. III) Estado ganglionar (N0 vs. N1/N2). R A N D O M I Z C BRAZO A QT BRAZO B HT Epirubicina 90mg/m2 + Ciclofosfamida 600mg/m2 (cada 21 días x 4 ciclos) seguido de Docetaxel 100mg/m2 (cada 21 días x 4 ciclos) Exemestano 25 mg VO diaria (mas goserelina 3.6 mg SC cada 28 días si es premenopaúsica ) x 24 semanas

Criterios de Elegibilidad Cáncer de Mama localizado confirmado histológicamente (excepto C. mama inflamatorio) Tamaño tumoral ≥2 cm o <2 cm con axila + RE+, RP+, HER2 – (HER 0-1+, o 2+ con FISH-), CK 8/18+ (evaluados en un laboratorio central) ECOG 0-1 No tratamiento previo para Cáncer de Mama Adecuada reserva medular, y función hepática y renal. No diagnóstico previo de cáncer

Objetivos y tamaño muestral Objetivo Principal: Respuesta clínica medida por Resonancia Magnética Nuclear Objetivos Secundarios: Toxicidad RCp Tipo de cirugía Estado ganglionar en axila en cirugía. Diseño de Simon de dos estadios para fase II randomizado Error alfa de 0.05 y error beta de 0.2 45 pacientes evaluables necesarios para cada brazo “Mejor” brazo si diferencia > 15%

Características clínicopatológicas (I) Brazo QT (n = 47) Brazo HT (n = 48) Edad, mediana (rango) 51 (32-74) 51 (33-72) ECOG 43 (92%) 47 (98%) 1 4 (8%) 1(2%) Estado Menopaúsico Pre-menopausica 24 (51%) 27 (56%) Post-menopausica 23 (49%) 21 (44%) Tipo Histológico Ductal 38 (81%) 39 (82%) Lobulillar 5 (10%) Otros 5 (11%) Grado Histológico Grado 1 11 (23%) Grado 2 30 (64%) Grado 3 6 (13%) 10 (21%)

Características clínicopatológicas (II) Caracteristica Brazo QT (n=47) Brazo HT (n=48) Tamaño del Tumor T2 37 (79%) 35 (73%) T3 10 (21%) 13 (27%) Estado Ganglionar N0 24 (51%) 28 (58%) N1 22 (47%) 19 (40%) N2 1 (2%) Escala Allred RE 3-6 14 (29%) 7-8 34 (71%) Ki-67 ≤ 10% 19 (41%) > 10% 27 (57%) 26 (54%) No realizado 3 (6%)

Eficacia: Tasa global de Respuesta Brazo QT (n=47) Brazo HT (n=48) Valor p Respuesta Completa 6 (13%) 3 (6%) Respuesta Parcial 25 (53%) 20 (42%) Enfermedad estable 13 (28%) 19 (40%) Progresión de la enfermedad 1 (2%) 4 (8%) No Evaluable 2 (4%) Respuesta Global 31 (66%) 23 (48%) 0.07

Eficacia: Respuesta por Subgrupos Característica Brazo QT Brazo HT Valor p Estado Menopaúsico Pre-menopausica 18/24 (75%) 12/27 (44%) 0.027 Post-menopausica 13/23 (57%) 11/21 (52%) 0.78 Tamaño del tumor T2 24/37 (65%) 17/35 (49%) 0.8 T3 7/10 (70%) 6/13 (46%) 0.25 Grado Histologico Grado 1 + 2 28/41 (68%) 19/38 (50%) 0.098 Grado 3 3/6 (50%) 4/10 (40%) 0.7 Escala Allred RE 3-6 6/10 (60%) 9/14 (64%) 0.6 7-8 25/37 (68%) 14/34 (41%) 0.026 Ki67 Ki67 ≤10% 12/19 (63%) 11/19 (58%) Ki67 >10% 18/27 (67%) 11/26 (42%) 0.07

Tipo de Cirugía, RCp y estado ganglionar Objetivo Brazo QT (n=47) Brazo HT (n=48) Valor p Mastectomía 23 (49%) 17 (35%) 0.18 Cirugía Conservadora 22 (47%) 27 (56%) Cirugía no realizada 2 (4%) 4 (8%) RCp 3 (6%) 0 (0%) 0.6 pN0 17 (36%) 14 (29%) 0.47 pN+ 28 (60%) 29 (60%) Desconocida 5 (11%)

Toxicidades Grado 3-4 Toxicidad, n (%) Brazo QT (n=45) Brazo HT (n=46) Valor p Hipersensibilidad 1 (2%) 0 (0%) 0.495 Neutropenia 7 (16%) 0.006 Neutropenia Febril 3 (7%) 0.117 Fatiga 4 (9%) 0.056 Gastrointestinal 6 (13%) 0.012 Toxicidad hepatica 0.505 Sincope Artromialgia 2 (4%) 0.253

Conclusiones Incluso en fenotipos luminales, la quimioterapia tiende a ser más efectiva que la terapia hormonal en el escenario neoadyuvante. La quimioterapia parece ser más efectiva que la terapia hormonal en pacientes con Ki67 >10%, pre-menopaúsicas y alta puntuación Allred. La terapia hormonal parece tener una eficacia similar a la quimioterapia en pacientes con Ki67 ≤10% y post-menopausicas. Se necesitan más estudios prospectivos en estos subgrupos para confirmar nuestros resultados. Se están planificando estudios traslacionales para identificar pacientes quimiosensibles versus hormonosensibles